近年来，非天然 α-氨基酸的对映选择性合成是反应开发中的一个重要目标。近日，加州理工学院的化学大咖G. C. Fu教授课题组在JACS上发表文章，报道基于镍（一种地球含量丰富的金属）的手性催化剂可以实现易得的外消旋烷基亲电试剂与各种烷基锌试剂（1:1.1 比例）的对映汇聚偶联，以合成保护的非天然 α-氨基酸，产率和ee优良。这种在温和条件下进行的交叉偶联可耐受空气、水分和多种官能团，该新方法可用于合成几种对映体富集的非天然 α-氨基酸，这些氨基酸可作为合成生物活性化合物的有用中间体。
图1. 非天然α-氨基酸的应用
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
开发获取对映体富集的非天然α-氨基酸的有效且直接的方法是一个非常重要的目标，因为这些氨基酸在生物学、生物化学、制药科学和材料科学等领域应用广泛。此外，它们可以很容易地转化为其他有用的手性分子家族，如 β-氨基醇（图 1）。化学家已经报道了许多种催化不对称方法如烯烃和亚胺的氢化、烯醇化物的亲电胺化、甘氨酸衍生物的亲电烷基化以及对α-亚胺酯的亲核加成等来合成非天然α-氨基酸。
有机合成中基于自由基的方法的发展，可以补充极性/异裂过程，但还没有报道过用于非天然α-氨基酸的催化不对称合成的自由基方法。作者设想，镍催化的烷基亲电试剂的对映汇聚交叉偶联（它正在成为不对称合成中的强大工具，通常通过自由基中间体进行）可能提供一条直接的途径，从容易获得的偶联配偶体出发得到保护的 α-氨基酸。在本文中，作者描述了这一目标的实现，具体而言，手性镍/pybox 催化剂可以实现一系列有机锌试剂与外消旋 α-卤代甘氨酸衍生物的偶联，从而能够轻松获得各种受保护的 α-氨基酸 (式1)，包括一些已应用于生物活性靶分子合成的α-氨基酸。
α-卤代-α-氨基酸衍生物尚未在金属催化的不对称交叉偶联反应中用作亲电试剂。按照 Roche 报道的方法，Cbz保护的 α-氯甘氨酸酯 A 可以多克级规模一步获得，并可以储存在 0 °C 至少 6 个月无降解。当这种外消旋亲电试剂在手性镍/pybox 催化剂存在下用烷基锌试剂（1:1.1 的比例，尽管 N-键合质子可能不稳定）处理时，烷基-烷基偶联发生，生成所需的保护的 α-氨基酸，具有良好的产率和对映选择性（84% 产率和 97% ee）。
图2. 反应条件优化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在不存在 NiBr2·甘醇二甲醚或配体 L1 的情况下，仅观察到少量产物（外消旋）。尽管各种其他手性配体不如配体 L1有效，但值得注意的是，市售的 pybox 配体 L2 提供了合理的产率和高对映选择性。可以使用较低的催化剂载量，并且该方法在室温下表现良好。偶联过程是稳健的，仅受到少量水（碳-碳键的形成比有机锌试剂的质子化和亲电子试剂的水解更快）或空气的适度抑制。
图3. 底物扩展
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
这种用于催化对映汇聚合成保护的非天然 α-氨基酸的直接方法与亲电试剂的氮（R1；图 3，产物 1-5）和氧（R2；产物 1 和 6）上的一系列取代基兼容，提供一系列产率高、ee值高的产品。就亲核试剂而言，偶联的范围也很广泛。例如，R 取代基的大小范围可以从甲基到异丁基（产物 7-11；在标准条件下，使用二级烷基锌试剂会产生很少的产物）。此外，多种官能团与该方法兼容，包括硅烷基醚、醚、腈、酰亚胺、炔烃、未活化的伯烷基氟/氯化物、烯烃、碳酸酯和缩醛（产物 12-33；醛、芳基碘、苯并呋喃、苯甲腈、苯并噻吩、环氧化物、α-酮酯、酮、硝基芳烃、未活化的仲烷基溴和硫醚也是相容的）。在几种带有一个或多个立体中心的亲核试剂的情况下，催化剂的立体化学而不是亲核试剂的立体化学主要控制产物（产物 22-33）的立体化学。在克级规模（1.48 克产物）上，产物1的偶联与在 0.6 毫摩尔规模（83% 产率，97% ee）下进行的反应的产率和 ee相同。
由于 α-卤代甘氨酸偶联配偶体通常可以一步制备，这种镍催化的对映汇聚烷基-烷基偶联提供了一种异常通用且有效的方法，用于生成各种非天然 α-氨基酸衍生物，这些衍生物是常见的合成生物活性化合物的砌块。例如，Boc 保护的 α-氨基酸 34（图 4）在合成组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂时用作中间体，之前的方法是通过酶动力学拆分四步生成。而现在镍催化的对映汇聚交叉偶联只要两步便以良好的产率和 ee（70% 的总产率，95% ee）得到α-氨基酸 34。
图4. 合成应用
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
类似地，受保护的非天然 α-氨基酸 35（图 4）在合成 calpain-1 抑制剂时用作中间体，最初由焦谷氨酸衍生物分四步合成。通过本文的镍催化的不对称偶联，目标 35 可以以 65% 的总产率和高对映选择性 (97% ee) 两步生成。
此外，带有酮的 α-氨基酸 37，是环肽 apicidin A 的合成中间体，可以通过对映汇聚烷基-烷基交叉偶联三步合成（先前路线：六步）。最后，本文的方法分两步得到带有氰基取代基的受保护的非天然 α-氨基酸 38（图 4），而化合物 38 以前需要六步合成。
总结：G. C. Fu教授课题组开发了一种简单、通用的方法，通过镍催化的容易获得的外消旋烷基卤与烷基锌试剂（1:1.1）的偶联，可用于不对称合成保护的非天然 α-氨基酸。这些偶联可以在温和、方便的条件下实现，并且可以耐受空气、水分和各种官能团，包括烯烃和炔烃。新方法的有效性已通过其在非天然 α-氨基酸衍生物的有效合成中的应用得到证明，这些衍生物以前被用作生物活性化合物的中间体。这种基于镍的催化不对称工艺对于其他催化对映汇聚合成方法的开发也具有重要的借鉴意义。
参考文献：Asymmetric Synthesis of Protected Unnatural α‑Amino Acids via Enantioconvergent Nickel-Catalyzed Cross-Coupling.Yang, Z. P.; Freas, D. J.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c03903
