期刊名:《Journal of the American Chemical Society》

DOI: 10.1021/jacs.5c07376

摘要：本文报道了铱催化羧酸和乙烯基环丙烷的不对称[3+2]环加成反应合成了手性四氢呋喃。该反应条件温和，立体选择性好，底物适用范围广，可以原位形成混合酸酐，调节了羧酸的反应性并抑制了O-亲核开环副反应，拓展了羧酸在对映选择性环加成化学中的应用。

偶极环加成反应可以从易得的原料中高效构建结构复杂的多功能碳环。利用手性路易斯酸、过渡金属催化剂和有机催化剂的1,n-偶极物种(n≥3)的不对称偶极环加成反应已经得到了广泛的研究。在这些手性环加成反应中，烯烃、炔烃、醛、酮、亚胺、硝酮、异氰和异氰酸酯是常用的不饱和受体(图1A)。羧酸作为基础的化学原料在不对称环加成反应中的应用仍然有待发展。

供体-受体环丙烷，特别是乙烯基环丙烷(VCPs)是过渡金属催化的环加成反应中的多功能1,3-两性离子合成子。然而，在环加成反应中使用羧酸作为不饱和受体仍然具有高度挑战性。这是因为羧酸阴离子的酸性质子和亲核性，以及两个氧原子之间的强共振稳定(图1B)。这些特质促使VCPs与羧酸反应时容易发生O-亲核开环，从而抑制环加成途径。因此，发展羧酸和乙烯基环丙烷之间的不对称环加成反应仍然是一个挑战。

这篇文章报道了铱催化的羧酸和乙烯基环丙烷之间的不对称脱氧[3+2]环加成反应(图1)，高效合成了一系列官能团化的四氢呋喃。与之前的方法相比，这种转化利用廉价、稳定和市售的羧酸，避免了使用危险的重氮化合物，反应条件温和、底物适用范围广、选择性好、操作简单。

首先，作者使用苯乙酸1和乙烯基环丙烷2作为模板底物来探索最佳反应条件。作者探究了不同的配体、溶剂、碱、酸酐对该反应的影响后得到最佳反应条件如表2中条目1所示。

在得到最佳反应条件之后，作者对于底物的适用范围进行了探究。苯环上有一系列吸电子基以及给电子基的芳基乙酸，稠环以及杂环羧酸都是合适的底物。一系列衍生自药物分子的羧酸、α-取代的芳基乙酸也都可以顺利反应得到相应的产物。对于乙烯基环丙烷底物而言，对称和非对称取代的VCPs都可以顺利参与[3+2]环加成反应，具有较高的对映选择性。

随后，作者还使用¹³CO₂成功合成了¹³C标记的四氢呋喃衍生物。为了进一步证明该方法的实用性，作者还对产物3进行了各种转化(图4B)。

最后，作者提出了可能的催化循环(图5)。乙烯基环丙烷2通过Ir催化的C–C键断裂形成两性π-烯丙基-Ir络合物V(图5A)，随后接受衍生自混合酸酐I和DIPEA的酰基铵中间体II的进攻得到中间体VI。VI互变异构产生氧亲核试剂VII，其经过分子内不对称烯丙基化形成产物3。质谱检测到了可能中间体(图5B)，支持了可能的催化途径。此外，使用烯酮的对照实验排除了直接基于烯酮的不对称[3+2]环加成的可能性(图5C)。

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综上所述，作者提出了一种铱催化的羧酸和乙烯基环丙烷间的不对称脱氧[3+2]环加成反应，可以直接合成多种对映体富集的四氢呋喃。该反应通过利用原位混合酸酐的形成来调节反应性并抑制副反应，克服了与羧酸参与的环加成反应中的挑战。该反应具有广泛的官能团耐受性，可兼容复杂的药物相关的底物，并可以使用[¹³C]CO₂进行后期同位素标记。机理研究表明反应涉及π-烯丙基-Ir中间体以及氧亲核试剂的分子内烯丙基化。该反应成功利用丰富的羧酸资源合成了复杂的手性杂环化合物。