过渡金属催化的烯丙基C-H活化反应能够以来源广泛的非官能团化烯烃为底物，有效替代了传统的烯丙基取代反应。自White及其同事首次报道Pd催化的烯丙基C-H功能化以来，类似的Pd催化研究就受到了广泛关注并逐渐扩展到使用其他过渡金属，如Rh、Co和Ir，来构建金属烯丙基中间体（Scheme 1A）。根据烯烃底物亲核性的差异，可以使用不同的亲核物质（例如胺、醇或（杂）芳烃）或不同的亲电物质（包括羰基、亚胺、二氧唑酮或叠氮化合物）作为与之偶联的反应底物。在此之前已有研究表明，不同过渡金属与烯丙基构建的配合物的性质是不同的，如果它们是在Rh或Ir催化下生成的，Rh会生成两亲性中间体，而Ir会生成亲核中间体。因此，利用Ir-烯丙基配合物这种特有的性质将其与亲电的炔基化试剂结合，可以在无需使用预官能团化烯丙基底物的情况下实现烯丙基炔的直接偶联反应。
1,4-烯炔是构建天然产物和生物活性分子的重要结构基序，常常表现出良好的抗癌活性。此外，多个π键的存在也为进一步的官能团化提供更多的可能，因此它们的合成受到了合成界极大的关注。然而，目前大多数报道主要是Pd或Ir催化的预官能化烯烃的Tsuji–Trost型炔基化反应。虽然也有一些Cu，Ni，Fe或光氧化还原催化的替代策略得到了报道。然而，这些报道中的绝大多数要么再次局限于使用预官能化的烯丙基底物，要么仅可以实现环烯烃或活化烯烃的炔基化反应。在以上研究的基础上，近日，德国威廉姆斯明斯特大学Frank Glorius教授课题组报道了一种在温和的反应条件下以未活化烯烃为底物直接合成1,4-烯炔的区域选择性方法（Scheme 1B）。
最初，作者以烯丙基苯（1a）和（溴乙烯基）三异丙基硅烷（2a）为模板底物，40 oC下以[Cp*IrCl2]2作催化剂，AgOAc作碱，AgSbF6作添加剂，DME作溶剂，反应以52%的收率和较高的区域选择性得到所需的烯丙基炔产物3a（Table 1，entry 1）。当把溶剂替换为TFE时，产率提高到64%（entry 2）。在筛选不同的碱基后，作者发现在高温下AgOAc可以被KOAc取代，而产量和区域选择性并没有显着降低（entry 3）。作者发现将添加剂替换为AgBF4后，能够以84%的收率获得目标产物3a，且仍能够保持高的区域选择性（entry 4）。且当催化剂负载量的降低，仍能保持相似的产率（entry 5）。最后，作者又证明了适当降低烯烃当量也是可行的（entry 6）。在相同反应条件下，当使用Rh作催化剂时，未能检测到反应的发生。然而，将碱替换为AgOAc后则可以获得产物3a，但反应活性较低（entry 8）。对照实验证明，催化剂和添加剂都是必不可少的（entries 9-10）。
在优化的反应条件下，作者考察了该反应的普适性。该方法能够以良好的收率转化各种带有不同脂肪族或芳香族取代基的烯烃，而受到相应底物的电学性质的影响很小。例如，未取代的烯丙基苯能够以75%的收率得到相应的1,4-烯炔产物3a。带有电中性（1b，1i），给电子（1c，1h）或吸电子基团（1d–1g）的烯丙基底物反应均能以高产率和优异的区域选择性获得产物（3b–3i）。随后，作者又探索了不同脂肪族烯丙基体系的反应性。将具有不同链长的未活化烯烃置于炔基化反应条件下，能够以中等至高产率获得相应的线性产物（3j–3n）。溴取代基对于烯烃的反应性没有任何不利影响，能以64%的收率获得3o。为了进一步提高该方法的适用性，作者证明了它对常见官能团的耐受性，例如游离醇（3p），酯（3q，3w），甲硅烷基（3r）和苄基醚（3s），以中等至高产率和高区域选择性获得相应的产物。
此外，薄荷醇衍生物（3t）可以通过该方法有效地合成，酮（3u）以及游离羧酸（3v）也同样具有良好的耐受性。接下来，作者测试了该炔基化方法对于内烯的普适性。结果表明，对于烷基-烷基取代的烯烃，会以中等收率获得区域异构体（3x–3y）的混合物。然而，对于芳基-烷基取代的产物（3z）则具有高的区域选择性。作者将反应规模扩展到2.0 mmol，得到产率为74%的产物3a。此外，作者对反应的敏感性进行研究发现该反应对所有检查的参数（包括温度，浓度，氧气水平，水分和搅拌速率）均不敏感。
为了实现正交和化学选择性C-H官能化，已建立的导向基团的耐受性对于进一步官能团化是至关重要的。因此，作者以几种带有突出导向基团的烯烃为底物，如酮，酯，甚至肟醚，均能观察到选择性烯丙基炔基化反应发生，以中等至高产率获得相应的产物（3aa–3ae）。
接着，作者考察了炔烃的范围（Scheme 3）。结果表明，（叔丁基二甲基硅基）乙炔2b能够进行炔基化反应并以良好的收率和优异的区域选择性获得产物4a。当将溶剂替换为1,4-二氧六环时，碱替换为AgOAc，添加剂替换为AgSbF6时，芳基取代的炔基溴化物能够显示出良好的反应性。使用含有不同取代基的溴乙炔基芳烃，能够以中等至高的产率获得产物（4b–4f），并且由于异构化，还可观察到副产物1,3-烯炔。
紧接着，作者对反应机理进行了探究。首先，在标准反应条件下，氘代底物1k-d2在炔基化产物中没有质子掺入的情况下获得了相应的产物3k-d（Scheme 4A）。该结果表明烯丙基C-H活化是不可逆的。其次，在竞争实验中测定动力学同位素效应（PH/PD=1.43），表明C-H活化很可能不参与速率决定步骤（Scheme 4B）。此外，作者进行了化学计量研究以合成潜在活性的Ir-烯丙基物质。最终作者确实成功地在C-H活化条件下分离了Ir-烯丙基配合物1ab-Ir（Scheme 4C）。随后与2a的炔基化反应以42%的收率得到3ab。此外，作者在底物1a的催化实验中以1ab-Ir作催化剂以55%收率获得了产物3a。基于这些实验结果和已有文献的报道，作者提出了烯丙基C-H炔基化反应的以下催化循环。首先，[Cp*IrCl2]2被AgBF4和KOAc活化，形成阳离子Ir化合物I。烯烃底物与金属中心配位，得到中间体II。随后，在碱作用的不可逆C-H活化下形成对烯丙基-Ir络合物III，假定对烯丙基-Ir络合物III与s-烯丙基物质III*处于平衡状态。随后，溴代炔烃的C-Br键在Ir催化剂下经历氧化加成以产生IrV化合物IV，其经历还原消除，得到中间体V。随后释放所需产物并再生催化活性络合物I。
综上，德国威廉姆斯明斯特大学Frank Glorius教授课题组报道了一种在温和条件下将各种带有不同脂肪族和芳香族取代基的未活化烯烃转化为有价值的1,4-烯炔的反应。研究表明，该反应对于多种官能团是耐受的，特别是对于不同的导向基团，该反应同样具有良好的耐受性。此外，作者机理研究以及关键中间体的分离支持了经典的对烯丙基-IrIII复合物的形成。
Regioselective and Redox-Neutral Cp*IrIII-Catalyzed Allylic C?H
Alkynylation
DOI：10.1002/anie.202015249
