经典的偶联反应通常需要使用当量的有机金属试剂，而大部分有机金属试剂商业不可得，且部分有机金属试剂不太稳定需要现场制备，另一方面有机金属试剂的使用也限制了反应官能团的耐受性。近年来，金属氢催化的烯烃官能团化化学得到了快速的发展，从易得易制备的烯烃原料出发，通过镍氢催化的烯烃原位或远程氢烷基化，可以不对称构建极具挑战性的C(sp³)–C(sp³)键。

镍氢催化的烯烃原位不对称氢烷基化反应已经有多篇文献报道（图1A，上），而区域和对映选择性的迁移氢烷基化反应仍然是一个挑战(图1A，下)。近期，南京大学朱少林课题组通过镍氢催化的动态动力学不对称迁移氢烷基化策略（DYKAT），从易得、消旋的酯基取代环烯烃及其异构体出发，成功实现了不对称迁移氢烷基化反应，挑战性地制备热力学不稳定的手性顺式1,2-二取代环烷烃（图1B）。他们设想这种不对称迁移氢烷基化反应扩展到N-保护的杂环烯烃底物的可行性（图1C），可用于直接合成一类重要的天然产物和药物骨架：α-烷基取代的手性氮杂环(图1D)；并提出了可能的反应机理(图1E)：首先，二价镍盐与硅氢原位生成Ni(II)H物种，然后，对烯烃底物经历迭代的迁移插入–β-H消除的快速迁移异构，生成系列烷基镍混合物，其中酯基稳定的N-α-位手性烷基镍中间体优先捕获烷基自由基，生成三价烷基镍中间体，最终，经历立体专一性的还原消除生成目标α-烷基取代手性氮杂环产物。

图1. 氮杂环烯烃的不对称迁移氢烷基化策略制备α-烷基取代手性氮杂环

基于前期动态动力学不对称烷基化的相关工作，南京大学朱少林课题组经过系列条件筛选，将环状烯烃底物拓展到N-杂环烯烃异构混合物，成功实现了α-烷基取代手性氮杂环的高区域和立体选择性的高效构建。以N-酰胺杂环烯烃和烷基碘为底物，NiBr₂作为镍源，手性Box配体，(EtO)₃SiH为氢源，KF为碱，DMF为溶剂，室温条件下实现了镍氢催化氮杂环烯烃的不对称迁移氢烷基化反应（图2）。该反应对溴代烷烃加KI的组合条件同样适用。

图2. 反应的条件筛选

在最优反应条件下，作者对底物的普适性进行了考察（图3）。正如预期的那样，该反应以中等至良好的产率、优秀的区域选择性及立体对映选择性得到相应的α-烷基手性氮杂环。该反应对一系列官能团烷基碘化物（3a–3t）具有良好的官能团耐受性，包括三氟甲基（3e，3j）、芳基氯（3f）、各种醚（3g，3m–3p）、硅基（3k）、烷基氯（3l）、酮（3o）、酯（3q–3s）和氨基甲酸酯（3t）。杂环类如苯并噻唑（3p）和噻吩（3r）也可以兼容。此外，烯烃底物氮原子上的各种保护基团，包括酰基（3u–3w）和碳酸酯（3x，3y）都适用。最后，环状的烯胺也可以进行不对称氢烷基化。

图3. 底物拓展

为了进一步证明该反应的实用性，对所获得的α-烷基手性氮杂环产物进行一步简单脱保护，合成了两种哌啶生物碱(S)-(+)-coniine（4z）和 (R)-pipecoline（ent–4a’）（图4A）。所获得的α-烷基手性氮杂环产物也可以进行多种转化（图4B）。例如，所获得的手性α-烷基化哌啶（3b）可以发生开环卤化反应，分别得到相应的开环氟化（5）、氯化（6）和溴化（7）产物。进一步，通过一锅两步的开环溴化和再环化策略进行缩环反应，以51%的产率得到α-烷基手性N-苯甲酰吡咯烷（8）。

图4. 应用与转化