南京工业大学毛建友教授课题组Org. Lett.：钯催化2-吡啶基甲基硅烷与芳基溴化物的直接芳基化反应

南京工业大学毛建友教授课题组Org. Lett.：钯催化2-吡啶基甲基硅烷与芳基溴化物的直接芳基化反应

本文作者：杉杉

导读

近日，南京工业大学毛建友教授课题组在Organic Letters上发表论文，报道了一种钯催化2-吡啶基甲基硅烷与芳基溴化物的直接芳基化反应，从而生成芳基(2-吡啶基)-甲基硅烷衍生物。同时，该反应具有高收率（高达97％）、良好的官能团耐受性等特点。

Palladium-Catalyzed Direct Arylation of 2‑Pyridylmethyl Silanes with Aryl Bromides

Tingzhi Lin, Pengcheng Qian, Yan-En Wang, MingjieOu, Long Jiang, Chen Zhu, Yuchuan Xu, Dan Xiong, and Jianyou Mao*

Org. Lett. ASAP DOI:10.1021/acs.orglett.1c00677

正文

有机硅烷化合物，广泛应用于硅材料、药物等中。同时，也作为交叉偶联反应中常见底物以及过渡金属反应中的有效配体。此外，对于含有杂环的硅烷化合物已被大量研究，其中甲基硅烷的直接α-官能化反应是理想策略之一（Scheme 1），如钯催化甲硅烷基化格氏试剂与有机卤化物的交叉偶联^[1]、镍催化α-甲硅烷基卤化物与乙烯基溴化物^[2]或烷基锌试剂^[3]之间的交叉偶联过程。然而，此类反应常需对相应的硅烷基底物进行预官能化。近年来，也报道了关于去质子交叉偶联过程实现弱酸性Csp³-H键的官能团化反应，如二芳基甲烷^[4]、亚砜^[5]、胺^[6]以及其它^[7]等。然而，对于硅烷底物的直接去质子交叉偶联尚未被研究。在此，本文将报道一种通过2-吡啶基硅烷衍生物与芳基溴化物的去质子交叉偶联反应，从而合成一系列芳基(2-吡啶基)-甲基硅烷衍生物。同时，该反应无需使用格氏试剂，可在温和的条件下进行，并且起始原料易于合成且稳定。与现有的有机硅烷合成方法相比，如末端烯烃的氢化硅烷化反应^[8]，过渡金属催化硅烷亲电子试剂或亲核试剂的交叉偶联反应^[9]，以及过渡金属催化C-H甲硅烷基化反应^[10]，该策略可作为合成含杂环硅烷衍生物的补充方法（Scheme 1C）。

首先，作者以2-((三甲基甲硅烷基)甲基)吡啶1a和溴苯2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以4 mol %的Pd(OAc)₂为催化剂，6 mol %的Nixantphos为配体，三当量的LiN(SiMe₃)₂为碱，可在THF溶剂中60℃反应，获得96%收率的目标产物3aa。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对芳基溴化物2进行了扩展（Scheme 2）。具有电中性基团和给体基团的芳基溴化物，如4-Me、4-tBu、4-Ph、4-OMe、4-SMe和4-NMe₂，均具有良好的反应性，获得产物3ab–3ag。具有吸电子基团的底物，如4-氟、4-氯，也是合适的底物，获得优异化学选择性的相应产物3ah和3ai。同时，具有邻为取代的芳基溴化物，如2-溴甲苯、2,5-二甲基溴苯、2,5-二甲氧基溴苯，以76-93％的收率形成3aj–3al。其次，具有间位取代的底物，也以71-93％的收率提供所需的产物3am–3ao。此外，溴代萘的底物（2p和2q）以及5-溴吲哚（2r），在标准条件下也与体系相容，获得相应的产物3ap–3ar。

随后，作者对甲硅烷基底物1进行了相关的扩展（Scheme 3）。当使用三乙基硅烷时，以高收率生成产物3ba和3bb。对于三异丙基硅烷1c，可获得产物3cb，收率略有降低。同样，二甲基（正丙基）硅烷1d和二甲基（正丁基）硅烷1e底物，可获得以高收率的相应产物3da，3db，3ea和3eb。二甲基（叔丁基）硅烷1f也是合适的底物，获得高收率的产物3fa和3fb。值得注意的是，对于空间位阻较大的硅烷底物，如二甲基–（2,3-二甲基丁烷-2-基）硅烷1g，导致收率略有下降，以77％的收率获得所需的产物3gb。其次，若将硅烷的碳链延长，如二甲基（正辛基）硅烷1h，在标准条件下反应时，分别获得89％和85％收率的3ha和3hb。同时，各种芳基取代的硅烷也为合适底物，以72-84％收率生成相应的产物3ia、3ib、3ja、3jb、3ka和3kb。此外，当使用取代的2-吡啶底物时，以良好收率（74-94％）获得相应产物3la–3oa。然而，在标准条件下，烷基（1p）、简单苯基（1q）和其他杂环基（如1r、1s和1t））只获得痕量目标产物。

为了进一步证明该反应的实用性，作者在标准条件进行了1a与2a的克级实验，同样获得91％收率的偶联产物3aa（Scheme 4）。

同时，所获得的硅烷产物可进一步转化为具有价值的芳基（2-吡啶基）甲醇骨架（Scheme 5）。如3aa在使用PIFA作为氧化剂的条件下，可实现C-Si键到C-O键的转化，从而获得62％收率的产物4A。

总结

南京工业大学毛建友教授课题组报道了一种通过钯催化2-吡啶基甲基硅烷与芳基溴化物的交叉偶联反应，从而合成芳基（2-吡啶基）-甲基硅烷衍生物。同时，该反应具有良好的底物范围，各种给电子或吸电子的芳基溴均可顺利反应。此外，通过克级实验以及后期衍生化实验，进一步证明了反应的实用性。

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