南方科技大学舒伟课题组Angew. Chem.：可见光催化从烷基溴化物和三氟乙酸酐直接合成三氟甲基酮

▲第一作者：杜海武

通讯作者：舒伟

通讯单位：南方科技大学

论文DOI：

https://doi.org/10.1002/anie.202308732

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南方科技大学舒伟课题组报道了一种光催化烷基溴的三氟乙酰化反应，首次实现了全氟烷基酮的直接合成。该反应使用TFAA作为潜在的三氟乙酰基自由基前体，在温和的条件下与一级、二级和三级烷基溴化物通过自由基-自由基偶联，简单高效的合成一系列活性三氟甲基酮.

背景介绍

三氟甲基酮(TFMK)作为一类重要的含氟官能团化合物，由于具有高脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性等特点，使其在生物活性分子中有着广泛的应用（图1a）。传统的合成三氟甲基酮的方法严重依赖于碳基化合物的化学计量学三氟甲基化。近年来，人们一直致力于通过廉价易得的羰基衍生物进行三氟甲基化，进而直接合成三氟甲基酮（图1b）。最近研究发现，三氟乙酸酐是一种经济易得的理想三氟乙酰基自由基前体，可以被电子还原脱除三氟醋酸根进而生成三氟乙酰自由基。然而，由于三氟乙酰自由基的高活性、不稳定性以及快速脱羰基化倾向，使得通过三氟甲酰基化来直接建构三氟甲基酮具有极大挑战（图1c）。南方科技大学舒伟课题组长期致力于烷基自由基的催化生成和选择性转化，侧重通过绿色催化手段发展新的催化策略。在前期研究的基础上，该团队首次报道了通过可见光催化策略实现从烷基溴化物和三氟乙酸酐直接合成三氟甲基酮（图1d）。

▲图1. 三氟甲基酮的重要性及其催化合成进展

研究出发点

该反应使用可见光引发的接力催化，通过瞬态保护的三氟乙酰基自由基等价体的生成策略有效避免了三氟乙酰基的多种副反应，进而发生后续的自由基烷基-烷基偶联，成功实现了经济易得的三氟乙酸酐与烷基溴代物的烷基三氟乙酰化反应。该反应适用于一级、二级和三级烷基溴的高效三氟乙酰化。同时，该反应条件还可以进一步拓展到其它全氟烷基酰基化反应。

图文解析

在条件筛选过程中，作者发现光照、光催化剂和苯基硅烷是烷基溴代物发生三氟乙酰化反应必不可少的因素。同时，弱碱和吡啶类添加剂可以实质性提高烷基三氟甲基酮反应的效率。

在确定了最优的反应条件后，作者对该反应的底物普适性进行了探究。一级、二级（环状和开链）、三级烷基溴代物均能很好的发生三氟乙酰基化反应。酰胺、酯基、磺酸酯基、氰基、卤代芳烃、氨基酸、未被保护的N-H、端/内炔等都能很好的兼容，以中等到良好的产率得到相应的烷基三氟甲基酮。该反应也可以兼容更长链的全氟烷基羧酸酐，以中等的产率得到相应的全氟烷基酮（图2）。

▲图2. 光催化烷基溴代物的三氟乙酰化底物普适性研究

▲图3. 克级反应、生物活性分子合成和机理探究实验

为了进一步验证该反应的普适性和实用性，作者对可见光催化烷基溴代物的三氟乙酰化反应进行了放大实验。将反应放大至1 mmol规模时，仍然可以以72%的收率得到目标产物（图3a）。值得一提的是，该反应可以一步合成广泛应用于生物医学等领域的组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物活性分子7（图3b）。随后，作者进行了一系列的机理实验来探究该反应的机理过程。自由基捕获实验证明该反应可能经历了自由基路径，并且产生了三氟乙酰基自由基（图3c）。开关光实验表明该反应可能经历催化的自由基过程（图3d）。荧光淬灭实验揭示了该反应可能是由TFAA和吡啶类添加剂在反应中原位生成的中间体对激发态光敏剂进行氧化淬灭启动的（图3e）。接下来，作者合成了N-三氟乙酰基吡啶盐衍生物进行了荧光淬灭实验来验证该猜想。

通过机理实验结果和已知文献报道，作者提出了该反应可能的反应机理（图4）。首先，TFAA和吡啶衍生物原位生成具有高氧化还原反应活性的加合物中间体I。该中间体与激发态的光催化剂Ir(III)*进行单电子转移（SET）过程，生成自由基两性离子中间体II和Ir(IV)。中间体II的生成巧妙地避免了游离三氟乙酰基自由基快速脱除羰基副反应的发生。Ir(IV)单电子氧化三苯硅烷进而再生Ir(III)并且形成阳离子自由基中间体III，III在碱性条件下脱除质子形成硅中心自由基IV。烷基溴代物1与硅基自由基之间发生卤原子转移（XAT）生成三苯溴硅烷和烷基自由基中间体V。V可与中间体II发生自由基-自由基偶联形成两性离子中间体VI。最后，VI释放吡啶得到目标化合物烷基三氟甲基酮3-5。在此阶段，仍然不能完全排除TFAA对激发态光催化剂的直接猝灭。

▲图4. 可能的反应机理

总结与展望

综上所述，舒伟课题组首次发展了一种可见光催化烷基溴代物与三氟乙酸酐的三氟乙酰化反应，从而实现从烷基溴代物直接制备烷基三氟甲基酮。该反应使用三氟乙酸酐作为经济易得的三氟乙酰来源，将可见光催化和卤原子转移策略相结合，在温和的反应条件下实现三氟乙酰自由基与烷基自由基直接自由基偶联，为三氟甲基酮的合成提供了一种直接有效的新思路。

课题组介绍

研究团队简介

舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文六十余篇；其中2019年以来，以通讯/第一作者发表SCI论文四十余篇，包括Sci. Adv. 1篇，ACIE 8篇，Nature Commun. 4篇，CCS Chem. 1篇，JACS 1篇，JACS Au 1篇，Chem Catal. 1篇，ACS Catal. 5篇，Chem. Sci. 5篇，撰写Book Chapter 1章，申请和授权专利11项。目前课题组围绕可见光催化及第一过渡系金属催化，在非常规烷基自由基的催化生成和选择性转化领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。