评述论文：Highly enantioselective carbene insertion into N–H bonds of aliphatic amines (Science 22 NOVEMBER, 2019: Vol 366, Issue 6468)

手性胺是天然产物、药物分子的重要结构单元。据统计，在2016年度销售额排名前200位的处方药中，43%含有手性胺结构（如镇痛药吗啡、曲马多，抗抑郁药舍曲林，抗血栓药波立维等）。如何获得高对映体纯度的手性胺分子是不对称合成领域长期面临的挑战性课题（图1）。

卡宾是有机化学中常见的一类活泼中间体。在过渡金属催化剂作用下卡宾对简单胺分子氮–氢键的不对称插入反应是构建具有复杂结构的手性胺分子最直接、高效的策略之一。利用该策略可以方便地制备在化学、制药和生物领域十分重要的天然和非天然α-氨基酸衍生物。然而，目前能够应用于该类反应的底物仅限于芳香胺、酰胺等；脂肪胺由于其较强的Lewis碱性和配位能力，易于毒化过渡金属催化剂，长期以来被认为不能参与过渡金属催化卡宾不对称插入反应。

图1. A含有手性胺结构单元的药物分子。B参与过渡金属催化的卡宾不对称插入反应的胺分子。C基于协同催化的卡宾对脂肪胺的不对称氮–氢键插入反应。

最新一期《科学》杂志报道了南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室周其林、朱守非团队提出的一种基于非手性铜配合物Tp*Cu与手性胺基硫脲CAT协同催化的新策略。该方法成功地实现了卡宾对脂肪胺氮–氢键的不对称插入反应，并将该反应应用于α-氨基酸衍生物的高效不对称合成。该反应条件温和、操作简便，具有良好的底物普适性和官能团兼容性。应用该方法，他们还对多种手性药物分子进行了结构修饰（图2）。

图2.  脂肪胺不对称氮–氢键插入反应的底物范围及其在药物结构修饰中的应用

研究人员基于原位谱学监测的表观动力学、核磁共振技术和密度泛函理论计算等方法对反应机理进行了深入研究，揭示了两种催化剂在反应体系中协同配合，接力完成催化反应的全过程（图3）。首先CAT与Tp*Cu配位，形成稳定的铜催化剂休眠态（resting state），避免了体系中过量的脂肪胺对铜催化剂的毒化。从休眠态中解离出来的活性Tp*Cu催化剂分解α-重氮酯，产生铜卡宾，并接受脂肪胺的亲核进攻，形成铜–叶立德中间体。CAT再通过与Tp*Cu配位促进铜–叶立德中间体的解离，释放出烯醇中间体。此时Tp*Cu作为Lewis酸反过来活化CAT，使其作为高效手性“质子梭”催化剂，对烯醇中间体进行立体专一性的质子化，最终得到目标产物。

图3. 脂肪胺不对称氮–氢键插入反应的机理

本文提出的协同催化策略不仅解决了金属卡宾化学领域的一大挑战性课题，发展了高效不对称合成α–氨基酸衍生物的一种新方法。同时也为强配位性分子参与过渡金属催化反应提供了一个解决方案。该方法在新型药物候选分子的发现和结构筛选等方面有潜在的应用价值，对有机化学、药物化学等领域的发展具有重要指导意义。