大连化学物理研究所陈庆安课题组Nat. Commun：电化学驱动的金属茂C-H磷基化反应

▲第一作者：郑浩

通讯作者：陈庆安

通讯单位：大连化学物理研究所

论文DOI：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-31178-7

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本文发展了以金属茂本身为氧化还原介质，在电化学条件下实现了无额外氧化剂和强碱，非导向的金属茂的C-H区域选择性磷基化反应，进而合成了一系列取代二茂铁、二茂钌和苯并二茂铁骨架的磷氧化合物。

背景介绍

金属茂化合物不仅在物理、材料科学和医药具有广泛的应用。而且在催化领域，金属茂骨架的膦配体也是一种优良的配体或者催化剂，比如DPPF、Qphos、PPFA和mono-RuPHOX (图1a)，传统合成取代的金属茂主要有两种方法：第一种是取代的环戊二烯与金属络合物络合，尽管比较可靠，但需要当量的强碱和需要多步合成取代的环戊二烯。第二种是金属茂的C-H官能团化，该方法虽然步骤较短，但需要当量的强碱和预置导向基(图1b)。因此发展一种简短而有效的构建取代的金属茂的方法是具有十分重要的意义。

相对于传统的双环戊二烯骨架的金属茂。茚骨架的金属茂的C-H官能团化更具有挑战性。以4-取代的茚络合物为例，反应理论上存在六个可能的区域异构体(图1c)，因此在相对温和的条件下实现金属茂的C-H区域官能团化具有一定的研究价值。

▲图1：金属茂骨架的膦配体的合成

本文亮点

1.本文介绍了一种无需额外氧化剂、强碱、金属催化剂和导向基的金属茂的C-H区域官能团化反应，合成了超过60例的以二茂铁、二茂钌和苯并二茂铁为骨架的膦配体前体。

2.本文机理实验表明金属茂本身作为一个单电子穿梭试剂，促进自由基的生成和淬灭。此外，通过X-ray的键长数据表明，苯并二茂铁的高区域选择性是由于茚片段的不均匀电子分布导致。

图文解析

首先，研究者以4-溴苯并二茂铁1a和二苯基膦氧2a为模板底物，对电解质、碱、溶剂和电极等考察，得出了最佳的电解条件：以甲醇 (4.0 mL)为溶剂，在2.0 mA的电流下，4-溴苯并二茂铁 (0.20 mmol, 1.0 equiv.), 二苯基膦氧 (0.40 mol, 2.0 equiv.), 三乙胺 (0.40 mol, 2.0 equiv.), 四丁基醋酸铵 (0.20 mmol, 1.0 equiv.)，氮气下反应可以成功得到磷基化产物3a。

▲图2：电化学的金属茂C-H磷基化反应的条件优化

得到最佳条件后，研究者对电化学的金属茂C-H磷基化反应的底物范围进行了探究。研究表明，含有Br、甲基或苯基的苯并二茂铁都可以有效地转化为相应的磷基化产物（图3a）；含有甲基、叔丁基、苯基、三氟甲氧基、Cl、F或甲氧基基团取代的二芳基膦氧化合物也可适用于该反应体系（图3b）；含有噻吩取代的膦氧化合物也可以较好地参与反应。值得注意的是，当苯环片段的α被取代基堵住时，则能得到另一种区域异构体（图3c）。

▲图3：苯并二茂铁C-H磷基化反应的底物范围

另外，上述电解条件同样适用于简单二茂铁的磷基化，无论是带有甲基、叔丁基或甲氧基之类的给电子基，还是带有F或三氟甲基之类的吸电子基的二芳基膦氧化合物，都能在标准条件下兼容，1-萘基膦氧化合物也能较好的转化，而2-噻吩基膦氧化合物则得到较低产率（图4a）。然后五甲基二茂铁或者其它类似物与带有吸电子基或者给电子基的膦氧化合物同样也能在标准条件下顺利进行（图4b）。但由于二茂钌在甲醇的低溶解度，选用DCE为溶剂，以高氯酸锂三水合物为电解质，二茂钌也能进行磷基化反应（图4c）。

▲图4：二茂铁和二茂钌的C-H磷基化反应的底物范围

作者还对电化学C-H磷基化的反应机理进行了研究。通过在标准条件下额外加入TEMPO、BHT或自由基钟试剂（图5a），可以明显抑制反应的进行，这表明反应可能经历一个磷氧自由基过程。为了更加深入了解这电化学过程，作者开展了二茂铁盐的控制实验（图5b），发现磷基化反应可能经历了生成二茂铁盐过程。有意思的是，当动力学实验选用萘为内标物时，作者发现萘也能发生磷基化反应。经过条件筛选和控制实验时（图5d），发现只要催化量的金属茂的作用下，就能到萘基磷氧化合物，表明二茂铁在该反应可能作为氧化还原介质。研究者接着测定了二茂铁在不同条件下的循环伏安曲线（图5e），发现了二茂铁盐与二苯基膦氧经历SET过程产生的催化电流，进一步证明了二茂铁在反应中作为氧化还原介质。

▲图5：控制实验以及反应机理的研究

另外作者为了探究苯并二茂铁的高区域选择性的原因，对底物1e 和1h的键长数据进行分析，发现键C(5)=C(6)和键C(7)=C(8)是在1.35-1.37 Å是短于苯环的1.39 Å的，其他茚环的键长都在1.42 Å左右，这表明电子在键C(5)=C(6)和键C(7)=C(8)的密度是更高的，使得键更加具有亲核性，更有利于与磷氧自由基反应，以模板底物1a为例，由于位阻和生成的烯丙基自由基物种的稳定性，反应倾向于生成3a（图6）。

▲图6：反应机理与区域选择性的解释

此外，苯并二茂铁1a和二茂铁7a底物在优化的条件下可以较好实现克级规模实验（图7），最后，作者对得到的磷基化产物3a和8a进行产物衍生，如：8a可在Ir催化剂作用下选择地在苯环上C-H 胺化反应或者通过Friedel-Crafts 酰基化反应选择地在异茂环乙酰化。3a可以在甲醇为溶剂，电化学条件下发生选择的sp³ C-H醚化反应。有意思的是，可以在电化学条件下，可以再引入另一磷氧片段在苯环上。

▲图7：克级规模实验与产物衍生

总结与展望

中国科学院大连化学物理研究所陈庆安课题组发展了一种无需额外氧化剂、强碱、金属催化剂和导向基的金属茂的C-H区域官能团化反应，电化学合成了超过60例的以二茂铁、二茂钌和苯并二茂铁为骨架的膦配体前体。初步的机理实验表明，金属茂本身作为一个单电子穿梭试剂，促进自由基的生成和淬灭。此外，通过X-ray的键长数据表明，苯并二茂铁的高区域选择性由于茚片段的不均匀电子分布所致的。该工作为简单有效的金属茂的C-H官能团化开辟了新思路，对推动金属茂为骨架的配体在催化领域的应用具有重要意义。

陈庆安研究员课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等9位工作人员和17位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：

1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；

2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；

3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组网站:

http://www.lbcs.dicp.ac.cn.

课题组常年招聘副研，博士后，研究助理，研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。

自开展研究工作以来，先后在Nature Chem., Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威期刊上发表文章58篇，总引用次数为3000余次，平均引用60余次（截止2022年5月）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

陈庆安

http://www.lbcs.dicp.ac.cn/Prof_Chen.htm

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31178-7