化合物4从D. cochinchinensis的新鲜茎中分离得到，其结构和相对构型根据光谱数据确定。通过将旋光符号与1-3的旋光符号进行比较，得出绝对构型。

化合物5和6通过从Caesalpinia sappan L.的心材中分离。5的NMR数据与1的非常相似。借助2D NOE数据，化合物5为1的C-13差向异构体。同样，根据NMR与6和3的高度相似性推导6的结构。在这两种情况下，均通过将旋光度与1-3的旋光度进行比较来确定绝对构型。虽然这些天然龙脑烯酮的总体结构和相对构型的分配似乎完美，绝对配置毫无疑问：八分法则最初是为环己酮系统建立的，只有很少数量的已知半醌系统先例。此外，1和3并非完全互为镜像。因此，通过将其光学旋转的符号与3的光学旋转的符号进行比较来分配1的桥系统的配置并不能真正令人信服。C-13的手性中心的贡献不容忽视。为了验证龙脑烯酮的绝对构型，我们进行了以下描述的合成。

桥环的构建显然是整个龙脑烯酮合成的关键步骤。一项文献调查显示，唯一的先例（方案1）是1980年代后期Cordell报道的，依靠TTFA介导的氧化偶联在两个季碳原子之间构建C-C键。尽管产量并不十分令人满意（12-37％），但由于缺乏其他现有选择，我们不得不首先研究该方案。

DMSO-d6中记录的ent-4的1 H和13 C NMR与天然4的完全一致，表明天然4的相应数据必须在DMSOd6中进行测量。在DMSO中ent-4的旋光度（c = 0.7）与天然4的旋光度相反，这大约是天然4旋光度的一半（稀释后略有增加，表2）。15的绝对构型由Evans缩合清楚地确定。因此，可以毫无疑问地得出结论，ent-4的绝对构型必须如图所示。因此， 4具有如图1所示的绝对构型。

方案4概述了2的合成。使用与合成4相同的策略安装了关键的C-7立体中心。但是，在这种情况下，在形成苯并二氢呋喃环后，去除中间羟醛C-8上的多余OH不能令人满意（12-27％）。幸运的是，还原性去除手性助剂后立即进行脱氧被证明是可行的，这导致20％的收率达79％。甲苯磺酸和TBAF介导的去甲硅烷基化反应生成21，可直接转化为2个（但收率仅为12％）。用TBS或MOM保护21位酚羟基后进行氧化偶联，显著改善了桥环体系的形成，得到2（分别从22a到40％或从22b到62％），显示1 H和13 C NMR与天然2相同。

如方案5所示，首先尝试合成5。将已知的23转化为Davis报道的25。用NaBH4在MeOH-THF中还原25生成26. C-13 OH的甲基化意外地由于同时形成28而复杂化。例如，用t-BuOK / MeI处理26既导致所需的29（42％），又导致不需要的28（34％）。使用NaHMDS / THF代替tBuOK / MeCN可获得相同的结果。将29转化为31是可行的（将28环化为30也很顺利）。但是，将31脱保护会形成复杂的混合物，而不是预期的5。

通过使用MOM作为保护基团，可以避免31之后的甲氧基断裂的困难。如方案6所示，32碳原子的环氧化反应安装了C-7 OH（86％ee）。随后用NaBH4/THF-MeOH还原得到34。使用KOH（而不是t-BuOK）作为碱，可实现34的甲基化。因此获得了略微提高的选择性（即所需36的37％和35的28％，以及回收的34的16％，其可以再循环）。用PIFA / PTA处理36导致预期的37。最后，将37暴露于F3CCO2H得到所需的最终产物5，该产物的1H和13C NMR与天然5相同。

总之，实现了几种龙脑烯酮的对映选择性全合成，其中关键的步骤是在PIFA / PTA条件下实现了桥环系统的构建（这在以前的合成中被证明比TTFA更好）。研究表明，苯环上的取代基对PIFA / PTA介导的桥环体系的构建具有至关重要的影响。这些基团在两个苯环上的不同组合可能导致完全不同的结果。因此，首次明确确定了这一系列天然产品的绝对构型。桥环上的甲氧基显示出对旋光性的影响很大，不仅影响幅度，而且影响符号。还观察到了其中某些化合物的旋光度的时间依赖性（在相对较高的浓度下，甚至符号可能会改变）。这些结果可能有助于理解文献中旋光度数据的差异，在某些情况下甚至可以防止绝对构型的错误分配。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.8b03965