期刊名：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.5c10189
在不对称氢原子转移（HAT）反应中实现精确的立体控制是自由基化学的核心挑战，尤其在非酶体系中。现有方法主要依赖碳中心自由基和具有弱X−H键的传统氢供体，易产生外消旋背景反应且供体多样性有限。本文报道一种新的概念性方法：协同双金属自由基催化，无需形成碳自由基即可实现不对称HAT。该协同体系使用两种钛催化剂分别活化氢供体和氢受体，促进具有优异立体化学通讯的协同HAT过程。此策略突破了弱X−H键的限制，拓展了HAT化学的应用范围，可使用咪唑等非常规氢供体。机理研究支持所提出的双重活化和协同HAT路径。这项工作代表了不对称HAT中的一种新颖模式，为立体选择性自由基转化提供了可持续的平台。
不对称氢原子转移（HAT）是自由基化学的基石，通过自由基介导的转化可实现手性碳中心的立体选择性构建。尽管已取得重大进展，但在HAT过程中实现精确的对映体控制仍是一项长期挑战，尤其在非酶体系中。自由基反应具有早期松散的过渡态特征，加之碳中心自由基的高反应活性，难以实现高立体选择性，且常伴随竞争性外消旋背景路径。
过去几十年，出现了三种主要策略来应对这一挑战（方案 1a）：（i）利用路易斯酸配位或氢键对手性碳自由基进行控制，使非手性氢供体的进攻具有倾向性；（ii）通过手性硫醇或极性反转策略对手性氢供体进行控制；（iii）在共享的手性口袋中对自由基和供体进行整合控制，例如光酶体系以及硫醇pendant 肽催化剂。尽管这些方法显著推动了该领域的发展，但它们普遍依赖碳自由基中间体和传统氢供体，如Sn−H、Si−H、硫醇或酶辅因子。对游离自由基中间体的依赖可能因外消旋背景路径而使立体控制复杂化，而经典的氢供体尽管应用广泛，但常存在毒性（如Bu3SnH）、非配位行为和可调性有限等局限性，这些因素限制了它们在不对称催化中的应用。
为解决这些局限性，作者设想了一种不对称HAT策略，该策略可避免碳自由基的形成，并突破通常弱X−H键限制，拓展氢供体的范围。作者提出，协同双金属自由基催化可通过使用两种离散的金属自由基催化剂分别活化氢供体和氢受体，实现这种转化，从而实现具有增强立体化学通讯的协同HAT过程（方案 1a）。
本文报道了一种协同双金属自由基催化体系，实现了从咪唑到酮的高对映选择性HAT（方案 1b）。这种催化模式消除了碳自由基中间体，从而简化了反应路径，减少了副反应，避免了外消旋背景HAT。值得注意的是，该策略揭示了咪唑作为手性氢供体的潜力 —— 咪唑是一类具有强键的N−H供体，尽管此前在金属催化的HAT反应中用作配体，但通过金属诱导的键弱化在不对称催化中的应用却鲜有探索。动力学研究支持协同双重活化机制，其中两种钛催化剂分别作用于氢供体和氢受体，实现高效的立体化学控制。
虽然选择酮作为代表性氢受体来证明这一概念，但该反应也构成了首例非酶催化不对称单电子转移（SET）型酮还原反应。然而，这项工作的核心进展在于开发了用于不对称HAT的协同双金属自由基催化，该催化体系有望超越所探索的特定底物类别，具有广泛的应用前景。
作者首先以2-乙酰萘（1a）为底物，咪唑（Im1）为氢供体，锌为还原剂进行还原反应研究（表 1）。对手性salen-钛配合物的筛选表明，(Sω,R)-Katsuki 型配体的对映选择性最高，优于普通salen配体和(Sw,S)-Katsuki配体（表 S1）。对联萘单元上的取代基效应研究强调了空间和电子因素的关键作用。在芳基取代配体中，3,5-二甲基苯基（T2，条目 2）的对映选择性最高，超过较小的苯基（T1，条目 1）和较大的3,5-二叔丁基苯基取代（T3，条目 3）。在环状烷基取代基中也观察到类似的空间趋势：中等大小的环己基（T6）提供最佳的对映选择性（84% ee）和产率（90%），而较大的环庚基（T7）则降低了对映选择性（53% ee）和产率（62%）。
以T6为最佳催化剂，作者进一步评估了咪唑衍生物作为氢供体的效果。2-甲基咪唑（Im2）的效率与Im1相当，且对映选择性提高到87% ee。相比之下，较大的2-乙基咪唑（Im3）无反应性，证实了该体系对空间位阻的敏感性。4-甲基咪唑（Im4）的选择性略有降低，而给电子基团（SH，Im5）或吸电子基团（CF3，Im6）则显著降低了产率和ee 值。无活性的N-甲基咪唑（Im8）有力地支持了咪唑在催化过程中作为氢供体的作用。将温度降至0°C，使用T6和Im2 时对映选择性进一步提高到90% ee（条目 15）。用水（1.0-5.0当量）代替咪唑的对照反应未得到产物，证实水在当前条件下不是有效的氢供体（表 S5）。
在优化条件下，作者探索了多种酮的底物范围（表 2）。该催化体系对带有各种取代基的苯基和萘基甲基酮（2a-2l）表现出优异的耐受性，产物的对映选择性始终在90% ee左右。给电子基团（如4-异丁基（2d）、4-吗啉基（2j）、2-甲氧基（2g））和吸电子基团（如 3-甲氧基（2h）、3-三氟甲基（2i））均能很好地耐受，表明芳环的电子性质对反应效率或选择性影响较小。该体系还成功适用于含硼酸酯的底物（2k、2l），为通过交叉偶联反应进行下游功能化提供了合成位点。此外，杂芳基甲基酮（2m-2p）表现良好，保持了良好至优异的对映选择性。噻吩基（2m、2n）、噻唑基（2o）和吡啶基（2p）取代基的配位未干扰钛的络合，突显了该催化体系的广泛兼容性。
苯并稠合环酮的反应效果良好，在多种底物中均获得优异的产率和对映选择性。带有多种官能团的1-茚满酮（2q-2v）和1-四氢萘酮（2w-2y）可高效还原。令人印象深刻的是，该方法适用于苯并稠合杂环酮，包括4-吡喃酮（2z）、4-硫代吡喃酮（2ac、2ad）和4-哌啶酮（2aa、2ab），表明其广泛的适用性。七元苯并稠合环酮（如苯并环庚酮（2ae）和四氢苯并氮杂卓-5-酮（2af-2ah））的成功还原尤其值得注意，整个过程中均实现了优异的对映选择性。特别值得关注的是四氢苯并氮杂卓-5-酮的还原，其产物（2ag）是手性药物托伐普坦合成的关键中间体。此外，吡啶稠合环酮（2ai、2aj）可高效还原，具有高立体选择性。
作者进一步将该方法扩展到在反应位点附近带有α-立体中心的外消旋酮。在传统的不对称氢化中，此类底物通常需要动态动力学拆分（DKR），这依赖于碱促进的外消旋化，且倾向于形成顺式非对映体，限制了反式产物的获得。在作者的体系中，从外消旋α-取代酮中可获得顺式和反式非对映体（如2ak顺 / 2ak反），尽管反应性和选择性的差异表明存在匹配/不匹配效应。对反应的监测显示，未反应的1ak在整个转化过程中保持外消旋（图 S1），表明催化剂通过立体化学无偏的还原路径起作用，无动力学拆分。类似地，α-甲基四氢萘酮（1al）和β-甲基取代茚满酮（1am）也能高效转化，生成两种非对映体（2al顺 / 2al反、2am顺 / 2am反）。这些结果突显了该体系在立体发散合成中的潜力，尽管底物控制效应仍有影响。
进一步评估了当前体系的局限性（图 S2）。苯丙酮和异丁苯酮的产率较低且对映选择性下降，而脂肪族环己基甲基酮在标准条件下无反应性，表明共轭骨架和有利的电子性质对于高效双重活化和协同HAT至关重要。
为证明实用性，作者进一步优化了催化剂负载量。T6的负载量可降至5.0 mol%，而不损失产率或对映选择性（表 S7），进一步降至2.5 mol%时仅略有下降（94%产率，81% ee）。3 mmol规模的反应在5.0 mol%催化剂存在下，24小时内完成，产率接近定量且对映选择性保持不变（方案 S1）。这些结果强调了该方法的效率和可扩展性。
为深入了解协同双金属催化体系的机理，作者进行了一系列详细研究。动力学分析显示，反应速率对催化剂浓度严格呈二级依赖关系，如ln(v0)与 ln ([T6]) 之间的线性关系所示（方案 2a），与决速步中的双金属机理一致。非线性效应研究（方案 2b）显示催化剂的对映体组成与产物对映选择性呈正相关，使用混合（(Sₐ,R)和 (Rₐ,S)）催化剂对时反应速率降低。这些结果支持两个手性催化剂分子参与对映体区分过程。
作者进一步研究了咪唑当量对反应速率的影响（方案 2c）。反应转化率在约4当量Im2时达到峰值，表明氢供体和受体活化之间的最佳平衡对最大效率至关重要。整个过程中反应谱图清晰，未检测到频哪醇偶联等副产物。为进一步探究HAT步骤，在初始速率条件下使用95%氘代N−D咪唑测量动力学同位素效应（KIE）为2.4（图 S7）。这种中等KIE与协同HAT过程中限速的N−H键断裂一致。
在TPSS-D3BJ/def2-SVP-SDD (Ti) 水平（带有def2-TZVP-SDD (Ti)单点校正）的计算研究表明，(salen) Ti (III)-咪唑配位显著削弱N-H键解离能（BDE），从94.4降至65.8 kcal mol⁻¹，促进HAT（方案 2e，结构 B）。自旋密度分析显示主要为Ti中心自由基特征（0.43），羰基碳贡献较小（0.15）（方案 2e，结构 A）。这种分布表明存在两种共振结构，其中金属中心自由基占主导。
自由基钟实验进一步揭示了反应路径（方案 2d）。末端烯烃底物1an仅生成直接HAT还原产物2an，未检测到环化产物。这一结果支持不存在游离碳中心自由基中间体，与协同的金属中心HAT过程一致。然而，当使用设计为有利于分子内自由基环化的苯基取代烯烃1ao时，在主要HAT产物2ao（42% 产率）之外，检测到少量（10% 产率）环化副产物3ao。这一结果表明，尽管主要反应路径通过协同双金属HAT机理进行，无游离碳自由基的显著积累，但在结构活化体系中，羰基碳可能存在瞬态自由基特征，这与计算预测的轻微自旋离域一致。此外，使用Bu3Sn作为氢源（单独或在Et3N・HCl存在下）的对照实验未生成产物（表 S6），证实溶液中未形成游离酮基自由基，支持金属结合的协同HAT机理。
综上所述，这些发现支持协同双金属自由基机理，其中两种钛催化剂分别活化氢供体和氢受体，实现协同且立体控制的HAT路径（方案 2e）。在此描述中，仅明确显示参与HAT步骤的咪唑，尽管可能存在额外的咪唑配位。
尽管使用不同催化剂的协同催化已取得显著进展和成功，但使用单一分子框架的双位点协同催化仍相对较少。这种催化模式具有独特优势，包括增强的催化剂兼容性和未来结构修饰的潜力，如二聚或树枝状修饰，这在水解动力学拆分等优势反应中已被证明是有价值的。在这项工作中，作者成功利用手性（salen）钛自由基催化剂构建了协同双金属自由基体系，解决了不对称HAT中实现精确对映体控制的长期挑战。我们的策略实现了酮作为氢受体和咪唑作为非常规氢供体的双重活化，绕过了碳中心自由基中间体的形成。这种方法简化了反应路径，有利于后期有序的过渡态，并提高了对映选择性。展望未来，先进催化结构（如二聚或低聚（salen）钛配合物）的进一步开发可能会在不对称自由基转化中实现更广泛的底物多样性。
