β-氨基酸存在于大量的天然产物和药物分子中。其中α-芳基-β2-胺基酯是重要的一类子结构。手性α-芳基-β2-胺基酸的合成主要是通过金属和手性配体催化。还有许多有机催化的例子：在仲胺路易斯碱催化剂的存在下，通过一个烯胺中间体得到产物；还可以通过硫脲催化得到对映体富集的硝基化合物，再有效还原为β-氨基酸；Brønsted酸催化的方法也可以利用手性阴离子的立体定向作用得到对映体富集的产物。
2015年，Chi团队使用NHC催化得到β2-胺基酯，该策略的关键是使用了催化量的弱碱NEt3进行协同催化。但是这一方法仅限于得到α-烷基-β2-胺基酯，并且对这一过程的机理理解很有限。
C(1)-烯醇铵盐是生成手性C-C键、C-X键的重要中间体。近年来，通过开发使用异硫脲作为催化剂，芳基酯作为前体，C(1)-烯醇铵盐中间体的反应性得到了显着拓宽。本文，圣安德鲁斯大学AndrewD. Smith团队使用手性异硫脲催化，以芳基乙酸酯和胺醚为底物生成α-芳基-β2-胺基酯。其中利用Brønsted酸使胺醚N-质子化转化为具有亲电性的亚胺离子，并释放出异硫脲再得到具有亲核性的C(1)-烯醇铵盐中间体，经过氨甲基化得到α-芳基-β2-胺基酯。
作者对条件进行了筛选，确定了最佳反应条件。接着对底物进行了拓展。首先作者对不同的芳基五氟苯基酯类底物的普适性进行了探讨。对于邻、间、对对含有吸电子或给电子取代基的底物都能很好地反应，此外噻吩类26和烯烃类27的底物也能进行反应。然后又改变了N上的取代基，同样苯环上带有给电子和吸电子取代基都能进行反应，二烯丙基胺也能较好地得到目标产物31。
但是该方法同时也存在局限性，N-苄基-N-甲基和N-环烷基类底物参与反应只能得到微量的目标产物，这类底物的亲核性更强，倾向于得到酰胺化的产物。35和36也只能得到微量产物。作者还通过这一策略顺利得到了天然产物1和4。
最后是对机理的研究。在使用使用消旋的中间产物在标准条件下反应得到的结果与动态动力学拆分过程相违背。产物的ee值与催化剂的ee呈线性正相关的关系，作者猜想是在反应条件下在首次进料中(rac)-BTM·HCl的部分降解或失活，这可能是造成这种差异的原因。
在排除了动态动力学拆分的可能后，分离得到了中间体43作为催化剂进行反应，得到了高对映选择性的产物9。43中没有五氟苯酚，作者认为是半氨基醚作为Brønsted促进去质子化得到C(1)-烯醇铵盐中间体。所以作者又加入了不同的碱，发现使用Bn2Net可以提高产率，使用44作为底物参与反应也能得到目标产物。这些实验说明碱的性质非常重要，可能通过调节平衡分布来影响亚胺离子和C(1)-烯醇铵的形成。
接着又对亚胺盐的性质进行了探讨。将得到的亚胺盐45与底物8在标准条件下进行反应得到了目标产物。或者45先与Lewis碱 (R)-BTM结合得到46，作为催化剂参与反应，同样得到了目标产物，且产率增加。
在手性控制实验中发现，HCl的使用对于高的对映选择性很重要。产物的构型与异硫脲催化剂相符，并且覆盖了手性亚胺离子的手性控制。
最后作者提出了可能的反应机理，认为是经过一个Brønsted酸和Lewis碱的协同催化过程。可逆的质子转移释放出游离的异硫脲参与Lewis碱催化循环，得到的N-质子化的半胺醚参与Brønsted酸催化循环。
综上所述，本文发展了通过Brønsted酸和Lewis碱协同催化得到α-芳基-β2-胺基酯，并实现了天然产物的全合成。机理研究表明该过程经历一个C(1)-烯醇铵盐中间体，而不是动态动力学拆分过程。
Enantioselective Synthesis of α-Aryl-β2-Amino-Esters by Cooperative Isothioureaand Brønsted Acid Catalysis
doi.org/10.1002/anie.202016220
