过渡金属催化的不对称C−H活化是构筑手性化合物的一条直接而有效的途径。近二十年来，这一领域得到了长足的发展。Cramer等人和Rovis等人独立开发的手性环戊二烯基（Cp^X）Rh催化剂对不对称C−H活化反应领域产生了深远的影响。随后，其他研究人员设计了几种不同的手性Cp配体，并在催化反应中取得了良好的对映选择性。最近，手性酸与手性CpM催化剂或手性酸本身被用来有效地控制C−H活化反应的立体选择性。尽管取得了这些显著的进展，但开发新的催化方法以实现高立体选择性的C−H活化反应仍然很重要。

手性磷化合物在不对称催化中有着重要的应用，其合成一直以来都很受关注。最初，手性磷化合物通常是由对映体纯的试剂或通过外消旋体的光学拆分来合成的。最近，已经报道了几个通过不对称C−H活化途径合成手性磷化合物的例子。例如，Han报道了的二芳基亚磷酰胺与芳基硼试剂的C−H芳基化反应，用于合成手性磷酰胺。作者和Liu还报道了钯催化的分子内C−H芳基化反应，有效地独立地生成了具有良好对映体选择性的P-手性膦酰胺。除钯催化外，Chang等人首次实现了手性酸辅助的Cp*Ir催化膦氧化物的C−H活化，ee高达32%(方案1a)。之后，Cramer报道了一种利用手性Cp^XRh/Ir催化剂与手性酸相结合，通过膦氧化物的脱对称反应合成P-手性化合物的有效方法(方案1a)。尽管手性Cp^X配体已经实现了许多显著的转化，但这些配体的合成并非易事。在此，作者首次报道了手性酰胺与非手性Cp*Ir催化剂在C−H活化反应中控制对映体选择性的应用，合成了具有高立体选择性的P-手性和轴向手性磷化合物(方案1b)。

作者的研究始于二苯基叔丁基氧化膦与二苯乙炔在Cp^XIr^III催化下的反应(表1)。出乎意料的是，轴向的联芳基膦氧化物分离得到了氧化物3a，而不是单烯基化化合物4a。用Cramer等人开发的手性Cp^XIr配合物(S)-IrI，以25% ee和1:1dr形成3a(条目1)。由叔亮氨酸衍生的手性酸L1与非手性Cp*IrCl₂催化剂混合，产物的ee仅为7%(条目3)。以前，作者描述了手性磷酰胺或酸可以用来控制钯催化的C−H活化反应中的对映体选择性。然而，L2和L3在低ee条件下都生成了氧膦(条目4和5)。然后作者考虑了在N原子上含有取代基的酰胺是否能更有效地控制该反应中的立体选择性。在这类酰胺中，由于N-取代基和Cp*环之间可能存在的空间相互作用，Cp^XIr−N键的自由旋转会受到一定程度的限制。因此，这些灵活性有限的酰胺可能会提供一些机会。在上述假设的基础上，合成了一系列不同取代基的酰胺类化合物(L5−L14)，并对其进行了测试，结果表明，含N-甲基的叔亮氨酸衍生物L5具有与L4相似的立体控制效果(条目6和条目7)。相反，含N-甲氧基的L6在3:1dr的情况下，显著提高了ee至60%(条目8)。对酰胺类化合物(L7−L11)的进一步研究表明，含有N-OCy基团的L11提供的产物的ee最高(90%)，为2.6:1dr(条目9−13)。其次，对氮的保护基团的研究表明，来自(S)-H₂-BHTL的L14是一个最佳选择，虽然具有中等的dr和产量(条目16)，但获得了96%的ee。令人惊讶的是，阳离子Cp*Ir络合物Ir3的使用显著提高了非对映选择性至15:1(条目17)，尽管这一结果的原因仍有待阐明。最后，提高催化剂装载量和反应温度，产品收率进一步提高到70%，ee为93%(条目20)。作为比较，还检查了Rh1复合体，并观察到75% ee(条目23)。

在优化的条件下(表1，条目20)，研究了磷氧化物的底物范围(表2)。苯环对位上的吸电子(F、Cl和Ph)和供电子(Me、iPr、tBu、OMe、NMe₂和SiMe₃)取代基均被容忍，所有这些底物都转化为目标膦氧化物(3b−q)，具有较高的对映选择性(86−93%ee)和良好的非对映选择性(>10:1dr)。在P原子上取代基不是t-Bu的化合物中，含有金刚烷基的2r被转化为产物3r，96%ee；Cy和N(iPr)₂也能耐受，并在86−88%ee中制备了所需化合物3s,t，具有较高的dr。对于二芳基乙酰基，苯环对位上的不同基团都能被容忍，产物在大于90%ee和13:1dr(3U−x)的条件下顺利生成。此外，尽管双(3,5-二甲基苯基)乙炔的空间位阻较高，但仍被认为是一种合适的偶联对，反应进展顺利，产率为75%，ee为92%。该反应也可以大规模进行，在90%ee中分离得到1.06 g的手性氧化膦3m(方案2)。

为了进一步证明本反应的有效性，用MeOTf/LiAlH₄将氧化膦3a,m,y转化为三价膦。在不降低ee的情况下，以中等到较好的产率得到了用传统拆分方法难以制备的具有P-手性和轴向手性的相应产物(方案3)。

为了了解反应机理，作者用氘代氧化膦和炔烃进行了两个平行的KIE实验(方案4)。1a与2a反应的KIE=1.7，1a与氘代2a反应的KIE=1.1。这些结果表明，氧膦芳环上C−H键的断裂可能是限速步骤。该反应的催化循环如图5所示。首先，乙腈与手性酰胺L14交换生成CpIr酰胺物种A。然后，配位和对映体选择性的1a与A的C−H活化是在手性羧胺L14的协助下通过CMD机制进行的，生成手性虹膜环中间体B。然后，B与烯烃2a反应得到烯基Ir物种C，C发生顺反异构，然后在炔烃的苯基上进行第二次C−H活化，从而生成五元环E。在E的Ir−C键上插入另一个2a，然后还原消除F释放产物3a和CpIr^I，该产物被体系中的碳酸银氧化为CpIr^III。

综上所述，作者开发了CP*Ir催化的膦氧化物与炔烃的不对称C−H活化反应。含有N-烷氧基的手性羧酰胺类化合物是控制该反应立体选择性的有效添加剂。合成的P-和轴向手性磷化合物具有良好的对映选择性、高的非对映选择性和广泛的官能团耐受性。手性羧酰胺在其他不对称C−H反应中的进一步应用正在进行中。

https://doi.org/10.1021/acscatal.1c05080

ACS Catal. 2022, 12, 193−199