曾明华教授团队：基于P-Ru-C键导向δ-活化策略首次实现萘环远程C5-H键功能化

研究背景

精确控制反应位点选择性是有机合成化学家所追求的终极目标之一(Acc. Chem. Res. 2017, 50, 465−471)。近年来，基于导向基团(Directing Group)策略的有机合成方法学已经成功实现简单芳环C-H键选择性活化/官能团化。相比之下，具有多位点的稠环芳烃C-H键识别及选择性活化具有巨大的挑战性。萘是工业上最重要稠环芳烃，如何实现萘环各位点C-H键精准识别及高选择性功能化，建立将极大拓展稠环芳烃在化学医药研发及功能材料制备等相关领域的应用。

当前，国内外多个课题组基于导向基团策略已相继实现萘环C2, C3, C4, C6, C7, C8位点的C-H键选择性活化，而C5位点的C-H键高选择性活化却一直是未解之题。基于导向基团策略的C5-H键直接活化主要面临着两个难点：从空间效应上来看，萘环C5位与预安装于C1位上的导向基团距离最远（可达5个C-C键），难以通过导向基团实现精准控制位阻选择性；从电子效应上来看，萘环C5位的电子云密度与其他位点相差不大，难以利用底物自身控制反应位点选择性。

研究思路

通过文献调研，我们发现近年来钌催化的δ键活化已经逐步实现从邻位C-H键活化到远程C-H活化，这为我们开展萘环远端C-H键活化研究工作提供了坚实的基础。此外，结合本课题组之前在叔膦基团导向Ru催化直接C-H键活化及Ru-C键诱导芳环对位δ键活化的相关工作，我们设想预先在萘环C1位引入富电子叔膦导向基团，选择性活化C8-H键以形成P-Ru-C8键，利用Ru-C键导向δ键活化策略，期望实现萘环C5-H键选择性活化。进一步分析表明，实现C5-H键高效选择性功能化需要同时满足以下条件：(1)选择性地在C8-H键而不是C2-H键上进行环金属化；(2)抑制C8-H键官能团化；(3)避免Ru-C键的邻位官能化，即产生C7官能团化或C5, C7双功能团化的产物。

工作亮点

基于P-Ru-C键导向δ键活化策略，首次实现了萘环及其衍生物远程C5-H键活化，提供了一种高效构建1,5-二取代萘环衍生物的途径。通过原位高分辨质谱（HR-MS）捕获到关键中间体，X射线电子能谱（XPS）观察到配合物中Ru价态的变化，有利地证明了反应机理的合理性。

▲Figure 1. Site-selective C−H functionalization of naphthalene.

结果与讨论

A 导向基团的筛选

最开始时，我们筛选了其他文献报道的常见含N,O原子的导向基团，如酰胺基、亚胺基、氨基、吡啶基及酯基等，但是都没有检测到目标产物。令人欣喜的是，当我们选择富电子的叔膦基为导向基团时，高选择性地获得了C5官能团化产物。进一步地，我们确定了最优反应条件：以[RuCl₂(p-cymene)]₂为催化剂，1-Ad₂COOH配体，NaOAc为碱，PhCF₃为溶剂，在50℃下反应得到C5三级烷基化产物，产率为85%，而选择性高达95%。

B 底物拓展

首先我们探究了取代基效应对萘环底物的影响，结果表明，给电子和吸电子的基团都能生成相应的C5三级烷基化产物，同时具有良好的化学选择性和区域选择性(C5/others>95:5)。

接下来，我们探究了叔烷基卤化物用于C5官能团化的普适性。活性较低的烷基氯化物，也有较高的反应活性。一级/二级/三级/环状烷基醇和苯酚的各种2-溴异丁酸酯，都具有良好的产率和选择性(C5/others>95/5)。此外，烷基溴化物与各种二级和三级酰胺，包括生物活性的吗啉和吲哚啉衍生物，也成功地产生了C5官能团化产物，产率适中(45-80%)。特别地，在我们的条件下2-溴二氟乙酸乙酯也能顺利地进行C5烷基化反应，得到了目标氟烷基化产物。值得注意的是，除了二级烷基化、三级烷基化和氟烷基化，也可以简单地把反应溶剂替换为氯仿，实现萘的C5甲酰基化。

此外，该方法还可拓展至蒽、菲等其他稠环芳烃底物。许多复杂的天然产物分子，如胆固醇、生育酚、雌酮、胡椒醇和樟脑都等也能采用我们的方法合成所需的C5选择性产物，产率60%-87%、选择性C5/other>95:5。

C 机理研究

为了剖析反应机理，我们分别进行了控制实验及谱学表征。

首先，我们以分离中间体Int B配合物催化底物，顺利得到C5官能团化产物。紧接着，我们用CD₃OD对底物进行了H/D交换实验，实验结果证明C8-H的活化是可逆的，而C5-H键的活化却是不可逆的。然后，我们研究了这种转化的动力学同位素效应(KIE)，在C8位和C5位分别观察到较高的KIE值和较低的KIE值，表明C8-H键的活化是萘环远端C5官能团化反应的决速步骤。

基于上述实验结果，我们进一步通过XPS观察到Ru(III)配合物，表明Ru(II)催化剂和卤化烷基试剂之间存在单电子转移过程，可以证明萘环C5选择性的官能团化是通过自由基途径进行的。此外，我们还通过原位HR-MS捕获到了关键中间体Int C、Int F，为反应机理的提出提供了坚实的基础。

基于上述实验结果和文献调研，我们提出的反应机理如下：首先，底物1a与[RuCl₂(p-cymene)]₂配合，形成配合物Int A。然后，在KOAc的协助下，Int A经过第一次可逆C8-H键活化，生成五元环金属化配合物Int B。接下来，Int B与另一分子1a进行第二次C8-H键活化，产生双螯环金属化配合物Int C（通过HR-MS检测）。随后，Int C通过单电子转移过程被烷基卤化物2a氧化，形成Ru(III)配合物Int D（通过XPS检测），该复合物在Ru-C8键的对位上进行自由基型亲电取代反应，生成化合物Int E。最后，Int E经过两次质子化反应，释放出产物3a并再生催化剂出Int A。在这个过程中，卤代烷基可能会进攻中间体Int E中Ru-C8键的邻位，产生5,7-二烷基化的萘环衍生物3ac。

▲Figure 2. Proposed Reaction Pathway

总结与展望

通过理性选择富含电子的叔膦基作为导向基团，利用Ru-C导向的δ键活化策略，首次实现了萘衍生物的远程C5位点高选择性活化。该反应具有底物普适性高、反应条件温和等优点。机理研究表明，叔膦基不仅协助了C-H金属化，而且通过P-Ru-C键的诱导效应活化了芳环对位的δ键。该策略为1,5-取代萘环化合物的合成提供了一条简单高效的路径，也有望拓展萘环等稠环芳烃在生物医药及功能材料的开发等领域的应用。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.2c00839