四级手性中心在天然产物和生物活性分子中广泛存在，其通过增加sp3碳特征比例来调控分子结构、构象与功能。
由于构建C(sp3)-C(sp3)键的立体位阻要求以及合适叔碳偶联前体的获取限制，通过交叉偶联对映选择性构建此类结构仍是长期挑战。
2025年10月29日，武汉大学刘文博在国际知名期刊Journal of the American Chemical Society发表题为《Catalytic Enantioselective C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Tertiary Nitriles with Allyl Halides to Quaternary Stereocenters》的研究论文，Gui–FengDing、Zi–HaoChen为论文共同第一作者，刘文博为论文通讯作者。
在本文中，作者报道了一种钯（Pd）催化不对称脱氰烯丙基化平台，可实现C(sp3)-C(sp3)交叉偶联，将稳定易得的叔腈转化为具有四级手性中心的高对映体富集无环/环状化合物。
该过程通过原位形成的烯丙基锌试剂选择性加成氰基，随后在新开发手性配体引导下发生逆Thorpe型C-CN键断裂和不对称烯丙基化反应。
该方法在三大类叔腈底物：丙二腈、α-氰基吲哚酮和α-氰基内酯中展现出广谱适用性，在温和条件下实现高收率与优异对映选择性。
本研究建立了全新的逆合成范式：通过化学选择性C-C键断裂与立体选择性C-C键形成，实现从前手性或外消旋四级碳到高对映体富集四级手性中心的转化。
通过下游合成单胺再摄取抑制剂、CNGA2通道阻断剂以及天然产物毒扁豆酚碱和毒扁豆碱的合成中间体，证明了该策略的合成实用性。
图1. C(sp3)–C(sp3)交叉偶联及其在四级中心合成中的应用概览。(a) 亲电体-亲核体与还原性亲电体-亲电体交叉偶联模式。(b) 构建四级中心的典型叔碳偶联前体（左）与钯催化烯丙基化反应（右）。(c) 使用原位生成酮亚胺作为亲核试剂的不对称烯丙基化前人研究。(d) 本工作：Pd催化不对称脱氰烯丙基化化学，实现从前手性/外消旋四级碳到高对映体富集。
图2 丙二腈类化合物的ADCNA反应及底物范围。(a) 通用反应方程式。(b) 脱氰过程的机理阐释。(c) 关键配体优化结果（凸显新开发配体的决定性作用）。(d,e) 底物适用范围（未注明均为分离收率）。
图3 吲哚酮类化合物的ADCNA反应范围。
图4 内酯类化合物的ADCNA反应范围。
图5 机理研究。(a) 无催化剂和/或烯丙基溴的对照实验。(b) 通过逆Thorpe过程检测CN片段。(c) 烯丙基锌中间体的氘代标记实验。(d) C-C断裂化学选择性的DFT计算。
图6 合成应用。(a) 高光学纯度腈类化合物的衍生化。(b) 内酯类化合物的衍生化。
综上，作者开发了一种通用高效的不对称脱氰烯丙基化策略，实现了叔腈与烯丙基溴的化学选择性C-CN键断裂/对映选择性C(sp3)-C(sp3)交叉偶联，成功构建了四级立体中心。
该平台涵盖三大类腈底物，具有催化剂负载量低、底物范围广、官能团兼容性优异及可放大的特点。
新开发的手性配体为实现高对映选择性发挥了关键作用，机理研究揭示了烯丙基锌加成与逆Thorpe断裂过程化学选择性的内在规律。
此外，所得含高光学纯度四級中心的产物可作为通用合成砌块，通过多种下游转化制备具有合成价值的构建单元、生物活性分子及天然产物关键前体，充分证明了本方案的合成实用性。
本研究不仅为交叉偶联化学提供了新范式，更为精准构建具有立體化学精确性的拥挤C(sp3)结构提供了强大工具，从而拓展了不对称催化研究的前沿。
Catalytic Enantioselective C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Tertiary Nitriles with Allyl Halides to Quaternary Stereocenters. J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c15414 .
