武汉大学沈晓课题组Angew. Chem.: 芳香酮与偕二氟烯烃的羰基烯烃复分解与脱氢环化

有机合成的一个长期目标是从简单的底物开始，在一个反应瓶中方便地构建一个以上的化学键。为了解决这一挑战，串联反应是一种有吸引力的策略，因为这类反应不需要分离或纯化任何反应中间体来促进各个反应步骤（图1a）。在这种背景下，以易得的原料通过一锅串联反应合成菲衍生物是非常有价值的，因为这些含有共轭体系的化合物在药物设计和材料开发中的应用越来越多。在早期菲类化合物的合成方法中，以二苯乙烯为底物的Scholl-type氧化反应应用最广泛。但这些反应通常需要过多的强酸和/或强氧化剂，副反应较多导致反应效率低（图1b）。光化学Mallory-Katz反应条件较温和，但极稀的反应浓度(∼10−4 M)限制了其合成潜力。最近发展的邻三芳基化合物的脱氢环化反应需要复杂的钴配合物作为催化剂。同时，光促进的芳香酮与苯乙烯的羰基-烯烃复分解反应本身仍然是一个未解决的问题（图1c）。

在这种背景下，以易得的原料为原料，通过一锅法串联反应合成菲衍生物是非常有价值的。最近，武汉大学沈晓课题组报导一种光热串联催化一锅四步法合成菲衍生物，他们以易得的芳香酮和二氟烯烃为底物，经历烯烃-羰基复分解反应（分子间2+2环加成反应和逆2+2环加成反应串联）与脱氢偶联反应（6p电环化与脱氢芳构化串联）生成菲衍生物(图1d)。

图 1：研究背景与合成策略

经过一系列条件筛选，作者发现以collidine作为添加剂，在365nm光照下MeCN中反应36 h得到80%收率。在此条件下，作者研究了二氟烯烃的底物范围（图2），发现该反应底物适应性良好。C（sp²）-F、C（sp²）-Cl、C（sp²）-Br、C（sp²）-CN、C（sp²）-COOMe和C（sp²）-OMe等官能团都在该条件下兼容。对于传统Scholl-type氧化反应很难兼容的富电子底物该方法也有着较为优秀的效果。当取代基处于间位时，底物倾向于生成空间位阻较小的产物，有着优秀的区域选择性。

图 2：二氟烯烃底物拓展

作者考察了二芳基酮的底物范围（图3），酮底物普适性良好，富电子二芳基酮的反应能顺利进行。OMe，OTBS，以及噻吩取代的富电子底物在传统的光反应中很难兼容。缺电子的酮作为底物时，中间体二氟环丁醚较稳定，需要加热促进逆2+2反应生成目标产物。在酮的芳香环上存在两个不同电性取代基时，更加趋于在富电子芳环上进行脱氢偶联反应。对于有位阻差别的二芳基酮，反应在小位阻一边进行。

图 3：二芳基酮底物范围

芳基取代菲在药物分子中有着广泛的应用，作者运用发展的方法对消炎药9–1进行合成，这种模块化合成提供了通过改变二氟烯烃或芳香酮上的取代基来获得化合物9-1的类似物的途径，同时也能高效合成此类活性物质10。

图 4：应用扩展

作者对反应机理进行了初步的研究。反应跟踪实验支持4a和5a可能是反应的中间体（图 5a）。在标准条件下TEMPO的加入能够大大降低产物菲生成的效率。而在脱氢偶联步骤，光和collidine都是反应的必要条件，同时TEMPO能够高效促进脱氢偶联步骤，其它碱没有明显效果，支持这一步可能是单电子过程（图 5a和5b）。在没有光和collidine存在下，二氟环丁醚在加热条件下能生成烯烃和氟光气，支持逆[2+2]是热分解过程（图 5d）。此外，作者分离出17%的烯烃的加氢反应产物5as（图 5e），这些数据支持脱氢环化可能是单电子过程。

图 5：机理研究

作者推测光诱导的分子间2+2环加成反应导致酮和二氟烯烃反应先生成二氟氧杂环丁烷。该化合物不太稳定经过逆2+2环加成生成三芳基烯烃，并释放氟光气。继续光照经过6p电环化生成活化的二氢菲中间体I，然后中间体I可能被激发态的均三甲基吡啶经历氢原子攫取生成中间体III和III’，然后再一次氢原子攫取生成产物菲和二氢均三甲基吡啶。

图 6：机理预测

在该工作中，沈晓教授团队首次开发了易得的芳香酮和二氟烯烃的光热串联反应合成菲衍生物。该反应操作简单，条件温和，不需要添加强酸、强氧化剂或者金属催化剂，在常见的反应浓度下(0.1 M)即可进行，底物普适性良好。这种少见的光热串联反应为通过光化学转化和热反应相结合的新型反应转化的设计提供了新思路。本文第一作者是张云霄博士后，硕士研究生王嘉欣和郭有源为该工作做出重要贡献。该研究得到了科技部、深圳市、广东省、中央高校基本科研业务费、中国博士后科学基金和武汉大学科研公共服务条件平台的支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202315269。

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