催吐萝芙木（Rauvolfia Vomitoria）是一种集药用及观赏价值于一身的植物。2017年，兰州大学高坤教授课题组从该植株的地上部分中首次分离出两种含有C18骨架的单萜吲哚生物碱Rauvomine A和Rauvomine B（图1），其中Rauvomine A在C20位含有氯原子取代；而B则在A的基础上进一步形成一个额外的环丙烷结构，构成了前所未有的6/5/6/6/3/5六环环系，这使其在合成方面极富有吸引力（Org. Lett., 2017, 19, 3998-4001）。经推测，该类新型单帖吲哚生物碱在生物合成过程中脱去了C20位烷基取代，这使其结构中的E环难以通过Sarpagine类吲哚生物碱全合成中常用手段完成。
图1 Rauvomine A和Rauvomine B
近日，浙大宁波理工学院高章华教授和宁波大学雷克微副教授等课题组开展合作，从经典的Sarpagine类吲哚生物碱合成中间体(-)-Na-H, Nb-H-吲哚四环酮盐酸盐(6)出发，通过TiCl4催化的类Mukaiyama-Aldol关环反应完成了E环的高效构建，并在此基础上经7步反应合成了Rauvomine A和B的五环骨架（图2）。
该工作首先参考Cook等人建立的合成方法（J. Org. Chem. 2003, 68, 7565-7581 )，从简单易得的前体化合物（3）经3步合成，快速得到关键中间体(-)-Na-H, Nb-H-吲哚四环酮盐酸盐（6）。在得到关键中间体后，作者从多条路线出发对该结构中难度较大的E环构建展开挑战，先后对分子内Claisen酯缩合以及亲核取代反应进行了尝试，但均未得到相应环化产物。考虑到该化合物所具有的刚性结构不利于原位烯醇化，因此作者又尝试采用分步的策略，首先将Nb-烷基化后的底物（11）与TBSCl反应，得到烯醇化后的吲哚四环烯醇硅醚（12），随后在参考TiCl4催化的类Mukaiyama-Aldol反应条件（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1344-1350），以70%的收率完成了E环的构建工作，得到758 mg的关键6/5/6/6/6五环中间体（13）。该关键步骤同样可以在TMSOTf或SnCl4催化下完成，但收率较低。
在随后的C16羰基修饰过程中，作者发现由于反应位点周边空间位阻较大，难以通过Peterson烯基化或Wittig反应直接将羰基转化为甲酰基。于是采用甲烯基化/硼氢化氧化/Swern氧化的迂回策略制备得到目标C16-甲酰基衍生物，最后脱去Na-TBS得到一组Rauvomine核心骨架的非对映异构体（18A 、18B）。
这项工作拓展了Sarpagine类吲哚生物碱E环的构建方法，为后续的Rauvomine A和B的全合成以及结构鉴定奠定了重要基础。
Total synthesis study of rauvomines A and B: construction of the pentacyclic core structure
Binglu Wu, Zhi-Jiang Jiang, Jianbo Tang, Zhanghua Gao, Hongze Liang, Bencan Tang, Jia Chen and Kewei Lei
Org. Chem. Front., 2020,7, 1685-1689
https://doi.org/10.1039/C9QO01531K
*文中图片皆来源上述文章
高章华，浙大宁波理工学院生物与化学工程学院教授。2005年毕业于兰州大学获博士学位。随后在英国利兹大学、制药与材料技术企业Onyx Scientific Ltd. ，Target Molecules等从事化学相关科研工作。2010年至2014年在英国牛津大学，从事氟-18化学及其在核医学影像与化学生物学中的应用研究。回国后在宁波诺丁汉大学和宁波大学短期工作后，2016年起就职于浙大宁波理工学院。高章华教授研究领域为天然产物、药物及含氟/氘功能分子的合成与应用。在光学有机功能材料与稳定同位素试剂等领域开展了深入的产学研合作。
雷克微，宁波大学材化学院副教授。2006年毕业于兰州大学获理学博士学位。随后就职于宁波大学材化学院。2016年至2017年在美国路易斯安娜州泽维尔大学交流访问。雷克微副教授研究领域为无机-有机杂化材料、药物功能分子的合成与应用。
