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浙工大翁意意课题组:天冬氨酸 (Asp) 导向的多肽C(sp3)−H活化后期修饰
论文DOI:10.1021/acscatal.1c01417
浙江工业大学制药工程系翁意意副教授课题组近日在国际催化顶级期刊ACS Catalysis上发表题为“Palladium-Catalyzed C(sp3)−H Arylation and Alkynylation of Peptides Directed by Aspartic Acid (Asp)”的研究工作
https://doi.org/10.1021/acscatal.1c01417。该研究利用天然的天冬氨酸 (Asp) 作为内源性导向基团,在温和的条件下 (50°C) 实现了多肽序列中L– 和D-Ala的C(sp3)−H芳基化和炔基化修饰,获得了含有酪氨酸类似物、苯丙氨酸类似物和丙氨酸炔基化类似物的多肽序列,并且成功构建了BODIPY荧光标记的多肽。
▲图表一:Asp导向的C(sp3)−H芳基化和炔基化反应研究
在没有预先引入导向基团情况下,用于修饰多肽中脂肪族残基的方法相对较少。考虑到肽后期修饰的原子经济性和步骤经济性,这项工作考虑利用嵌入肽主链中未修饰的氨基酸侧链作为内源导向基来实现多肽中惰性C−H键的官能团化。2020年翁意意课题组已经在Chemical Science上发表了利用天然氨基酸天冬酰胺导向的多肽C(sp3)‒H键芳基化反应研究(Chem. Sci., 2020, 11, 9290–9295.), 并与哥廷根大学Lutz Ackermann课题组合作利用DFT计算对机理进行预测。该论文被国际著名的化学评论期刊Synfacts杂志引为亮点文章,并被推荐为当月的月度文章 (Synfacts, 2020, 16, 1367,Highlighted as “Synfacts of the month”)。
(1) 作者利用多肽中天冬氨酸作为C(sp3)−H内源导向基,避免了导向基的预先引入和后续脱除,原子经济性和步骤经济性高。
(2) 反应条件温和 (50°C),避免发生多肽中手性中心的外消旋化。
(3) 反应的位点选择性好,底物适用性广,可实现含有L- 或D-Ala多肽的芳基化和炔基化,并获得60种经过后期修饰的二肽、三肽和四肽,并获得了BODIPY荧光标记的多肽。
该研究首先以N-邻苯二甲酰基 (Phth) 保护的二肽1a和4-碘苯酚作为模板底物。发现以Pd(OAc)2作为催化剂,AgOAc作为氧化剂,HFIP (2.0 mL) 作为溶剂时能够以29%的收率获得目标产物3aa。接下来对反应条件进一步优化(图表二)以86%的分离收率得到目标产物。
该研究继续探索了底物多肽1和4-碘苯酚2的底物适用性(图表三)。芳基化试剂4-碘苯酚上含有供电子(Me-)和吸电子(F-,Cl-)基团时反应以较高收率得到目标芳基化产物3ab–3ad (82-85%)。接着作者又考察了多肽序列对C(sp3)–H芳基化反应的影响,将二肽延长到结构更加复杂的三肽和四肽,并以中等至良好的收率获得目标产物3ba–3id (45-85%)。
▲图表三:多肽中L-Ala的C(sp3)–H芳基化获得L-Tyr及其衍生物
该研究进一步探索了其它各种芳基碘化物试剂的适用性。当4-碘苯酚类偶联剂被换成其它种类的芳基碘化物时,依旧可以实现L-Ala的C(sp3)–H芳基化获得L-Phe及其衍生物(图表四)。底物有很好的耐受性,获得相应的产物5aa–5ik (41-85%)。用此方法获得了两种BODIPY荧光标记的二肽5ah (53%)和5ai (41%),并且将Phth替换成其它双取代保护基,也能以72%的收率获得目标产物5jj。
▲图表四:多肽中L-Ala的C(sp3)–H芳基化获得L–Phe及其衍生物
由于含有D-Tyr-Asp或D-Phe-Asp序列的活性肽在多肽类药物中有着广泛的应用,实验结果表明,此方法同样适用于含D-Ala的二肽、三肽和四肽的芳基化反应,使得D-Ala在多肽中也能有效地转化为修饰的D-Tyr残基和D-Phe残基,收率在42-86% (图表五)。
▲图表五:多肽中D-Ala的C(sp3)–H芳基化获得修饰的D-Tyr衍生物、D-Phe衍生物
论文又研究了Asp的导向在C(sp3)–H炔基化中的应用。使用1-溴-2-(三异丙基硅基)乙炔作为炔基化试剂,改变以Na2HPO4作为添加剂,最终也能以中等至良好的收率获得炔基化产物(43-83%),体现了Asp作为内源导向基的优异导向能力(图表六)。
▲图表六:多肽中L–,D-Ala的C(sp3)–H炔基化
为了确证天冬氨酸的侧链的导向作用在促进C(sp3)‒H键活化反应过程中是至关重要的,课题开展了控制实验以及竞争实验。在控制实验中,将天冬氨酸游离羧基被保护时,并没有得到相应的芳基化产物。同时进一步的竞争实验也证明了在三肽反应中,起关键导向作用的是天冬氨酸双齿配位基而非多肽自身骨架酰胺,文章最后提出了可能的反应机理。
该课题开发了天冬氨酸作为内源性导向基团,利用钯催化的C(sp3)-H芳基化和炔基化反应对多肽进行后期修饰。通过该策略,可以将含L- 和D-Ala的多肽转化为修饰后的酪氨酸、苯丙氨酸或炔基化衍生物的多肽,具有广泛的底物范适用性和良好的官能团耐受性,且反应温度相对比较温和。该研究不仅丰富了多肽后期修饰方法学研究的内容,对于拓展了C(sp3)–H键官能化的应用范围。
翁意意 1982年出生,浙江工业大学制药工程系系主任,副教授。近几年来主要从事金属催化的C(sp3)‒H活化、C(sp2)‒H活化研究工作以及绿色高效有机合成新方法在多肽及药物合成工艺中的应用。目前以第一作者或通讯作者在ACS Catal.; Chem. Sci.; Org. Chem. Front.; Adv. Synth. Catal.; J. Org. Chem.; Chin. Chem. Lett.等期刊发表十余篇文章。科研方面共主持国家及省部级项目三项,主持企业横向五项。
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