▲第一作者：刘肇盛
通讯作者：黄华文副教授，姬小趁副教授
通讯单位：湘潭大学
论文DOI：10.1021/acscatal.1c00649
本文报道了一种可见光诱导的N-芳基烯酰胺类化合物的分子内氢芳基化反应，该反应经质子耦合电子转移过程，高选择性地实现5-exo-trig环化反应，提供了一种温和条件下直接构建吲哚酮骨架结构的新方法。
烯烃的氢芳基化反应能够高原子经济性地实现多样化芳基化合物的构建，因此是合成化学中一种非常有用的合成策略。传统的氢芳基化反应通常由质子转移的Friedel-Crafts反应和过渡金属介导的还原Heck-type偶联反应来实现，但这些方法存在反应条件苛刻（如强酸性体系）、需要使用贵金属催化剂和有机金属试剂（或其前体）等局限性。近几十年，由廉价、低毒性金属Fe, Mn, Co等参与基于金属-氢化物氢原子转移过程的烯烃自由基加成偶联反应也成功实现了氢芳基化反应（Chem. Rev. 2016, 116, 8912），这类反应条件温和，具有广泛的官能团兼容性。
近年来，光化学转化过程成为一种强大的合成手段，光敏剂受光激发，经三线态能量转移活化烯烃是实现氢芳基化的另一种途径。目前经光诱导的6π电环化和[2+2]环加成来实现烯烃分子内官能团化和氢芳基化的反应已有较多报道。最近牛津大学的Smith等人发展了一种可见光诱导的N-丙烯酰取代杂环的[2+2]环化反应，高效地合成了γ-内酰胺稠环化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23020）。南方科技大学支志明等人报道了一种铂配合物催化可见光诱导的烯烃氢芳基化环化反应，实现了N-芳基丙烯酰类化合物的6π电环化，生成一系列3,4-二氢喹啉酮类产物（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1383）。
光促进的质子耦合电子转移过程（PCET）能够降低活化能，使亚胺、羰基等不饱和化合物能够在温和条件下发生自由基偶联反应。然而，基于质子耦合电子转移过程的烯烃氢芳基化反应却研究较少。作者认为N-芳基丙烯酰胺类化合物经还原PCET过程生成较为稳定的α碳自由基，进一步发生5-exo-trig环化/单电子氧化、脱质子能够得到吲哚酮骨架结构。尽管这类反应在加热条件下已有报道，但温和可见光诱导的N-芳基丙烯酰胺类化合物5-exo-trig环化反应却是一个非常有挑战性的课题，目前尚未有报道。一方面，实现氧化还原中性的烯烃氢芳基化反应所需的光催化剂需要有适合的氧化还原电势；另一方面，要找到一种新的光催化体系来高化学选择性地实现经PCET过程的5-exo-trig环化反应。近日，湘潭大学黄华文、姬小趁等人发展了可见光诱导的N-芳基丙烯酰胺类化合物的5-exo-trig环化反应（图1），首次实现了温和室温条件下经PCET过程的烯烃氢芳基化反应（ACS Catal. 2021, 11, 4422）。
▲图1 可见光诱导的N-芳基丙烯酰胺类化合物的环化反应
作者发现Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbpy)]PF6 作为可见光催化剂, TfOH 作为质子源, LiBr作为电子转移试剂的反应体系能够高选择性地实现5-exo-trig氢芳基化环化反应。对反应底物普适性的研究发现该反应能够兼容多种官能团，例如氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、苯氧基、酯基等。值得注意的是，在大多数情况下能够以较高选择性得到目标产物，尽管会伴随有少量6-endo-trig 环化副产物生成。克级反应也能得到较好的产率（2a，70%）。
此外，作者对该反应的应用方面也做了一些初步研究（图3）。药物分子布洛芬、萘普生、水杨酸、雌酮衍生的N-苯基丙烯酰胺类化合物也能顺利发生反应得到目标产物。由惕格酸与N-甲基苯胺反应得到烯酰胺1ai，在最优条件下经光诱导的5-exo-trig氢芳基化环化反应以80%产率得到2ai，再经溴化、Suzuki−Miyaura偶联可实现一种孕激素受体拮抗剂2ak的合成。此外，由α-亚甲基-γ-丁内酯与N-甲基苯胺反应得到羟基取代的烯酰胺1al，在最优条件下经光诱导的5-exo-trig氢芳基化环化反应得到含活性羟基的产物2al，产物可经简单转化得到醛取代吲哚酮产物2am和呋喃[2,3-b]二氢吲哚2an，他们可作为前体实现多种生物活性分子的构建。该反应条件温和，在药物、天然产物等物活性分子构建或后期官能团化方面有广泛地应用前景。
接下来，作者对可能的反应机理进行研究（图4）。首先，荧光淬灭实验结果表明LiBr对光催化剂有较强的淬灭作用，因此该反应可能经历了Br–对激发态光催化剂*PC1的单电子还原过程（图4a）。当使用D2O为添加剂时，得到76%D的产物，说明该反应可能经历了质子耦合电子转移过程。动力学同位素KIE实验结果表明苯胺邻位C-H键的断裂不是反应的决速步骤（图4b）。缩短反应时间能够得到α-溴代酰胺4a，其在最优条件下能够以65%产率转化为环化产物2a，说明该反应经历了可逆的自由基溴化过程（图4c）。自由基捕获实验表明该反应可能是自由基历程。基于以上实验研究，作者提出了可能的反应机理。
作者报道了一种温和可见光诱导的N-芳基丙烯酰胺的氢芳基化环化反应，高效构建了药物和天然产物中重要的吲哚酮骨架结构。与以往的光诱导6π电环化反应不同，该反应经质子耦合电子转移（PCET）过程高选择性地实现了5-exo-trig环化反应，反应体系中的布朗斯特酸和溴化物添加剂对化学选择性的控制起关键作用。对基于PCET过程可见光诱导的烯烃其他官能团化反应研究具有重要的启示意义。
相关研究成果近期发表于ACS Catalysis（2021, 11, 4422），论文第一作者为湘潭大学硕士研究生刘肇盛，共同通讯作者为湘潭大学化学学院黄华文副教授和姬小趁副教授。该工作得到了国家自然科学基金（21502161、22071211）、湖南省科学技术计划项目“湖湘青年英才”（2019RS2039）和湖南省自然科学基金（2020JJ3032）的支持。
黄华文副教授，2009年6月毕业于西北大学，获工学学士学位。2014毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，随即加入湘潭大学化学学院“绿色合成与催化”研究团队。2016.04-2018.03年获得中国留学基金委支持以博士后身份赴德国哥廷根大学进修，合作导师Lutz Ackermann教授。2019年入选湖南省政府“湖湘青年英才”支持计划，2020年获湖南省科技厅优秀青年基金。现为湘潭大学化学学院副教授、博士生导师。参加工作以来围绕“环境友好型有机合成化学新策略开发和应用研究”这一主题展开研究，并取得了一系列原创性成果。目前以第一作者或通讯作者发表SCI论文60多篇（中科院一区论文30多篇）。相关研究论文总被引3600余次（他引3300余次），先后4篇论文入选ESI 高被引论文。申请专利15项（授权6项）。担任ACS Catal.、Org. Lett.、Green Chem.等国际权威期刊的独立审稿人。
http://hxxy.web.xtu.edu.cn:8081/teacher.aspx?id=173。
姬小趁副教授，2009年6月毕业于河南工业大学，获理学学士学位。2014毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，随即加入湘潭大学化学学院“绿色合成与催化”研究团队。现为湘潭大学化学学院副教授、硕士生导师。参加工作以来围绕“温和可见光催化的绿色有机合成新方法与应用”这一主题展开研究，并取得了一系列原创性成果。目前以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等国际知名期刊上发表SCI论文19篇，申请发明专利5项（授权1项）。曾荣获“2019年教育部高等学校科学研究优秀成果自然科学一等奖（排名第五）”、“教育部学术新人奖”、 “先导科技奖学金”等多项荣誉。
http://hxxy.web.xtu.edu.cn:8081/teacher.aspx?id=172。
