Nazarov环化反应是一种方便且广泛应用的得到环戊烯酮的合成方法，在过去几十年中该反应的不对称反应得到了广泛研究，但由于双键位置的控制策略显著的取代基的种类，从而限制了反应的合成和应用。
本文作者周其林教授报道了一种利用路易斯酸和手性布朗斯特酸催化的高对映选择性的硅导向的Nazarov环化反应。
该反应会在不同的位置生成双键，从而导致多种环化产物。目前有许多策略来控制双键的位置。例如将环烯引入到体系中，增加碳正离子的稳定性，从而得到确定双键位置的产物（Scheme1 a）。或者在双键位置引入一个给电子基团增加碳正离子的稳定性等方法（Scheme1b）。尽管上述策略取得了巨大的成功（Scheme1 c），但都无法获得α,α‘二取代的环戊烯酮产物。因此作者开发出了该方法来实现该产物的合成（Scheme1 d）。
首先作者对条件进行了筛选，先筛选了手性螺环螺旋和苯酚作为质子源在DCE下进行的反应（entry1-7）。确定了最佳的手性磷酸(R)-3d给出了94%的ee值和87%的产率。之后又筛选了路易斯酸（entry8-12），确定了最佳的路易斯酸。质子源的PKa对反应结果有明显的影响（entry13-17），过高过低都会导致对映选择性降低。升高温度会提高反应速率，对ee值影响不大。对照组可以得知路易斯酸和手性磷酸对反应来说都是必要的。
接着作者对底物进行了拓展，当R1为苯基或取代苯基时都能取得高的产率和较高的ee值(2aa-2ai)。具有吸电子基团的底物比其他底物反应性差，需要强的路易斯酸和更高的温度进行反应。带有稠环(2aj)、萘环(2ak)、杂环(2al)都可以进行反应。R2既可以是直链烷烃(2ba-2bc)、支链烷烃(2bd-2be)、官能团化的烷基(2bf-2bh)或者苄基(2bi)。R1和R2也可以都是芳基(2ca-2cc)，也可以都是烷基(2da-2de)。R1甚至还可以是烯基或者炔基(2ea-2fa)。最后作者还研究了R3和R4带取代基(2ga-2gc，2ha和2ia)。
最后作者对该2aa产物进行了转化，首先发生迈克尔加成得到手性的烯醇硅醚5。此外还合成了内酰胺6，还原得到了烯丙醇7，经历重排得到了具有两个手性中心的产物8。
为了阐明反应的机理作者还对硅保护基进行了研究，发现取代基的大小以及构型都会对结果产生影响。
最后作者提出了反应的机理首先结果路易斯酸和磷酸活化发生电环化反应得到中间体INT-1或者INT-1‘。INT-1通过分子内进攻得到INT-2，最后通过质子化生成目标产物。INT-2’则是借助苯酚生成烯醇锌和苯酚的氧鎓。由于苯酚的含氧离子具有高酸性质子，它可以直接质子化烯醇锌而不需要SPA(TS-1′)的帮助，因此导致低的对映选择性。
10.1021/jacs.1c01194
