简述钯/降冰片烯共催化的Catellani反应 – 化学慧

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Catellani反应是由意大利女化学家Marta Catellani及其同事于1997年发现的。该反应在降冰片烯（NBE）和钯共同催化作用下，使用芳基碘化物进行双或三官能化，包括未取代邻位的C-H官能化，随后在原位置终止交叉偶联反应。此反应是三组分偶联反应。该反应由于能高效构建多个C-C键，而受到有机化学家的广泛关注。经过二十多年的发展，该反应已经成为快速合成多取代芳烃和芳烃选择性间位功能化的有力策略。本文主要参考武汉大学周强辉教授写的综述（Angew. Chem. Int. Ed. DOI:10.1002/anie.201813491）和美国Scripps研究所余金权教授的研究论文（J. Am. Chem. Soc. DOI：10.1021/jacs.9b07887；Angew. Chem. Int. Ed. DOI：10.1002/anie.202002865）。本文根据Catellani反应底物类型进行分类介绍，包括芳基碘，1-H-吲哚和1-H-吡咯，带有导向基的芳烃，芳基硼酸及其衍生物，富电子芳烃以及氟代芳烃和简单芳烃。

1. 以芳基碘为底物的传统Catellani反应

如下图所示，在传统的Catellani反应中，芳基碘化物先与钯形成A，然后与NBE经历碳钯化形成B。随后的邻位C-H活化形成关键的芳基降冰片基新戊四环C（ANP）。然后，将亲电试剂2（E–X）与C进行氧化加成生成D，通过还原消除作用释放降冰片基钯E。如果R基团是氢原子，则按照相同的步骤进行第二次邻位C-H活化。否则，由于钯中心与两个邻位取代基之间的空间相互作用增加，会发生逆向碳钯化再生NBE并产生芳基钯F，它与终止剂3（T-Y）进行传统的交叉偶联反应，得到多取代芳烃4。其中，亲电试剂通常为溴代物和碘代物，终止试剂为缺电子烯烃。该反应能快速得到二或三取代芳烃。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

2. 1-H-吲哚和1-H-吡咯C-2选择性功能化

2.1 1-H-吲哚的C-2烷基化

1-H-吲哚的C-2烷基化通常以溴代烷烃和碘代烷烃为烷基化试剂，由于碘代烷烃的反应活性强，需要以C-3取代吲哚为底物和极性更大的溶剂。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

2.2 1-H-吲哚的C-2芳基化

1-H-吲哚的C-2芳基化，通常以芳基碘为芳基化试剂，含各种取代基的吲哚为底物，且实验表明富电子吲哚和缺电子芳基碘在这种反应条件下有利。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

2.3 1-H-吡咯的C-2烷基化

这种转化适用于有吸电子基取代的吡咯，通过这种方法可以实现天然产物mycalazal的合成。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

2.4 1-H-吲哚和1-H-吡咯C-2功能化的反应机理

以1-H-吲哚C-2烷基化反应为例，其机理如下：

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

3. 带有导向基芳烃的间位选择性C-H功能化

过渡金属催化的位点选择性C-H官能化一直是合成化学领域备受关注的一个点。虽然芳烃的邻位选择性C–H功能化已得到很好的发展，但是间位选择性C–H功能化仍然是一个突出的挑战。而最近，Yu, Dong, Zhao, Shi, Ferreira等课题组开发并发展了导向的钯催化NBE接力策略实现了一部分芳烃的间位选择性C-H功能化。在这种反应中，通常需要化学计量的银盐用以C-H活化中的碱或氧化剂或卤素离子清除剂。芳烃中的导向基包括酰胺或磺酰胺，三级胺，吡啶，喹啉，游离羧酸等。通过这种转化，可以快速得到高选择性芳烃间位C-H烷基化，芳基化，氯化，胺化，炔基化产物。其反应机理如下：

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

4. 以芳基硼酸及其衍生物为底物的Catellani反应

与经典的Catellani反应相比，在此方案中，由更广泛获取的芳基硼酸及其衍生生物代替了芳基碘与烷基卤化物（通常为溴代烃和碘代烃）和缺电子烯烃反应，从而扩展了Catellani反应的应用。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

以芳基硼酸及其衍生物为底物的Catellani反应的机理如下：

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201813491）

5. 富电子芳烃的间位选择性C-H芳基化

通常富电子芳烃C-H活化的优先位点是邻位和对位，而余金权教授课题组利用NBE接力策略实现了烷氧基取代芳烃的间位选择性C-H芳基化。该转化具有广泛的底物范围和官能团适用性，且通过两种途径达到目标产物，即通过邻位和对位降冰片烯化接力最终达到间位C-H芳基化。

（来源：J. Am. Chem. Soc. DOI：10.1021/jacs.9b07887）

6. 氟代芳烃和简单芳烃的间位选择性C-H芳基化

该转化于近日余金权教授课题组报道，具有高反应性和位点选择性，其关键在于吡啶酮和吡啶的双配体系统的使用。其详细内容已于上周文章中介绍，点击Angew | 使用降冰片烯接力（Relay）策略实现氟代芳烃和简单芳烃的间位选择性C–H芳基化获取。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI：10.1002/anie.202002865）

总结：经过有机化学家二十几年的努力，Catellani反应已经取得了惊人的进展。运用Catellani反应能够实现多取代芳烃的快速合成和芳烃选择性间位功能化。其反应性高，选择性好，底物范围广，包括芳基碘、1-H-吲哚和1-H-吡咯、含各种导向基的芳烃、芳基硼酸及其衍生物、烷氧基取代芳烃、氟代芳烃和简单芳烃。其中钯/NBE在Catellani反应中具有高效的共催化作用。

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