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级联催化苯并呋喃的对映和非对映选择性完全氢化反应2021-08-03
目前,饱和(杂)环状结构在化学领域,尤其是在制药工业中,其研究还不够充分。归其原因是到现在为止仍缺乏一种获得该基序的合适方法。普遍认为芳烃氢化应该是获得这类结构的有力工具,因为(杂)芳烃来源广泛,易于改性,是一种很好的起始原料。然而,实际上(杂)芳烃氢化的实现常常受到催化剂选择的限制,原因有两个:①所用催化剂仅能够进行部分氢化,在双环结构中留下仍保留了一部分芳香结构;②所得产物是消旋的,不具有不对称催化活性(Figure 1,A)。其中,后者严重阻碍了手性环己烷基序的探索。因此,发展一种能够将来源丰富的芳烃在完全立体控制下完全还原成相应的饱和(杂)环状化合物的转化是十分必要的。为了实现这一转化,近日,德国明斯特大学 Frank Glorius教授课题组对苯并呋喃的高度立体选择性一锅法级联氢化反应进行了报道(Figure 1,C)。

 

苯并呋喃1及2,3-饱和衍生物是天然产物和药物化合物中普遍存在的结构单元。尽管存在这种普遍性,但目前已有的关于苯并呋喃不对称部分氢化的报道少之又少,且此前从未有通过对映选择性催化获得八氢衍生物2的方法。其原因可能是在呋喃环氢化过程中C-O键容易断裂,但最重要的原因是缺乏能够完全还原两个芳香核的不对称催化剂。

作者通过使用两种不同的催化体系来解决这一问题,这两种催化体系在整个双催化循环过程中完成了不同的任务。第一种催化剂杂环芳烃部分还原,产生2,3-二氢苯并呋喃,使该化合物成为手性中间体,而第二种催化剂将对剩余的六元碳环进行完全氢化,并且假设第二种催化剂将能够利用安装的立体中心来引导下游非对映选择性还原。

为了实现第一步催化,作者选择了具有两个NN'-双(萘乙基)咪唑烷-2-亚基(NHC)配体的Ru((R,R)-SINpEt)2 3作为催化剂,在温和条件(TOF 1092 h-1)下就可以实现苯并呋喃的高对映体性部分氢化反应。为了防止一锅法中外消旋背景反应的发生,第二种(非均相)催化剂需要在原料转化为中间体2,3-二氢苯并呋喃后原位形成或活化产生。在原位形成的情况下,需要选择合适的前体,并调节反应条件以使它们与两种催化剂的诱导期相匹配。作者经过调研发现Rh-CAAC(环状烷基氨基卡宾)前体4与之能够很好的匹配。

作者首先以2-甲基-5-氟苯并呋喃1x作为模板底物对氟取代基的保留以及反应的产率和立体化学结果进行了研究(参见Table 1)。其中,催化剂3的添加,高温(60 oC)以及催化剂前体4的量对该反应的成功都是必要的。该方法类似于一种顺序催化,两种催化剂的前体从一开始就存在于反应混合物中,它们仅通过改变温度和氢气压力作为外部刺激来活化。因此,该反应可以被描述为一种辅助级联催化反应。

在优化的反应条件下,作者对底物范围进行了考察(Figure 2)。结果表明,该方法对于六元环上的各种取代都是耐受的。除了2-甲基苯并呋喃1a之外,作者系统地研究了伯,仲和叔烷基取代基对5-位的影响,这些产物的收率,d.r.值和e.r.值都很好(2ae)。此外,合成可获得的7-位取代产物(2fg)以及对于具有多个取代基底物(1h)也具有很好的耐受性和优异的选择性。

接下来,作者考察了官能团的耐受性。在优化条件下苯基可以被还原,得到完全饱和的产物(2i)。同时,甲酯基团可以保留不被还原(2m)。叔氨基耐受良好(2no)。2n的盐酸盐晶体可用于确定氢化产物的绝对构型为2R,3aS,5R,7aS(参见Figure S2)。当使用乙酰胺保护的伯胺1p作为起始原料时,可以观察到优异的收率和非对映选择性。然而,产物外消旋的。随后用三氟乙酸酐保护以便于分离对映体富集产物2q。该反应可耐受硼酸酯,得到相应的产物2r,其具有96:4 e.r.。五元环上2-取代基的变化同样具有良好的耐受性(2su)。3-位甲基的存在不降低产率或e.r.,但观察到非对映异构体比率显著下降(2v)。据推测,这种取代模式阻碍了2,3-二氢中间体在非均相铑催化剂表面两侧的配位。

氟化饱和碳环是药物发现和功能材料设计中的新兴主题。因为将氟部分结合到靶分子中可以调节其物理化学性质而对空间需求几乎没有影响,所以这类化合物引起了越来越多的关注。尽管可以通过氟代芳烃的氢化反应直接合成获得这类结构基序,但底物和反应中间体常存在易于氢化的官能团。正如预期那样,由于在作者开发的方法中需要60 oC的高温来活化铑催化剂前体,因此当以氟化物为起始材料时,观察到脱氟水平也随之增加。因此,作者为了获得这类对映体富集分子决定将该方案改为顺序添加方法。通过在反应时间的前三小时后进行短硅塞过滤,能够在室温下以较低的催化剂负载进行第二次氢化(Figure 3)。经过这一过程,能够获得单,二和三氟八氢苯并呋喃(2wac)。首次通过不对称催化获得多氟环己烷基序。且没有观察到单氟和二氟化合物存在显著的脱氟现象。2w可以分离出99%的收率,而分离过程中的损失导致2xaa的收率降低。仅对于三氟-八氢苯并呋喃2ab2ac观察到了显着的脱氟现象。2ab的晶体结构验证了其绝对构型(见Figure S3)。

综上所述,作者发现并开发了一种一锅级联催化方法,可以简单地获得尚未充分探索的对映体富集的八氢苯并呋喃,其底物范围>25个实例。该方法耐受各种官能团,包括合成上有价值的游离胺和硼酸酯。来自简单前体的复杂的三维产物能够以高产率和非常好的非对映和对映选择性获得。利用铑-环烷基-氨基卡宾4的增强的化学选择性,可以耐受具有高度挑战性的氟取代基,并且可以在立体控制条件下安装多达六个不对称中心。因此,该方法允许从64种可能的结构中选择性地获得一种立体异构体。

DOI:10.1002/anie.202103910
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