期刊名：Chem

DOI: 10.1016/j.chempr.2025.102622

环收缩反应是有机合成中一类重要且独特的反应，能以易获取的大环化合物为前体，合成难以得到的小环化合物（Scheme 1A）。在众多已知的环收缩反应中，涉及羰基物种（如醛酮）的反应（如Favorskii重排、Wolff重排）极具吸引力，因酮类化合物来源广泛，且常用于复杂分子合成（Scheme 1B）。相比之下，环状酰胺（即内酰胺）的缩环反应至今仍未被有效实现 —— 尽管内酰胺结构在生物活性化合物中十分常见，是许多药物和天然产物的核心骨架。基于此，该文章提出了通过定向催化 C-C 键活化实现内酰胺的 “尺寸选择性缩环”的策略（Scheme 1C）。

过渡金属催化的 C-C 键活化为分子骨架的修饰提供了独特思路。例如，“切割-缝合”型转化（将不饱和单元插入 C-C 键）可实现多种扩环反应；近期还通过“钩滑”策略，利用支链碳骨架异构化为直链结构，实现了酰胺和羧酸的可调链增长。但由 C-C 键活化驱动的环收缩反应仍十分稀少，已有的零星案例也仅针对环酮，存在底物范围窄、选择性低的问题。此前研究中，该研究团队已成功利用脒类作为“可移除导向基团（DG）”，实现了酰胺α 位C-C键的活化。受此启发，研究团队推测：采用类似策略，让铑催化剂插入内酰胺环中；同时，由于环状体系的空间约束，形成更稳定的小环金属环后再发生还原消除，最终有望实现内酰胺的环收缩。

研究团队首先开展了吡啶类导向基团（DG）的安装研究。与胺和醛/酮的快速可逆缩合不同，胺与酰胺合成脒的反应十分罕见，且传统方法需苛刻条件或化学计量金属复合物。该团队此前使用的“多磷酸三甲基硅酯（PPSE）法”存在明显缺陷：需大量过量PPSE、无溶剂条件及140-160 ℃高温，导致官能团耐受性差、操作不便且原子经济性低。基于“硅基可能促进缩合”的推测（PPSE 有效而 PPA、POCl₃等无效），该团队开发了更温和的DG安装方法。以2 – 氨基 – 3 – 甲基吡啶（1）为原料，经n-BuLi和TMSCl两步硅基化，通过过滤和减压蒸馏，得到稳定液体产物硅基化氨基吡啶（2），产率 63%，且可规模化制备（单次可获15.9 g）（Scheme 2A）。以7元环内酰胺（3a）为模板底物，以甲苯作溶剂，40 mol% TiCl₄为催化剂，在110 ℃下反应16h，硅基化氨基吡啶（2）可高效生成脒类DG产物4a，粗品产率 92%，放大至4 mmol规模后分离产率达 97%。对比实验显示，未硅基化的氨基吡啶（1）在相同条件下仅得26%产物，即使添加碱或增加TiCl₄用量（1.0 当量），产率仍不足50%；降低TiCl₄或硅基化氨基吡啶（2）的用量，产率会轻微下降；其他 Ti 类路易斯酸（如 Cp*TiCl₃、Cp₂TiCl₂）活性更低或完全无效，且无路易斯酸时反应不发生（Scheme 2B）。

钛是少数能促进该脒形成的金属，提示其作用不仅是简单路易斯酸。团队提出“亚胺 – 氧交换”机制（Scheme 2C）：硅基化氨基吡啶（2）先与TiCl₄反应生成钛亚胺中间体（5，可能为低聚形式），该中间体与内酰胺的羰基发生亚胺 – 氧交换，生成脒（4a）和钛氧复合物（6）；钛氧复合物（6）可与硅基化氨基吡啶（2）反应，再生钛亚胺中间体（5）并释放TMS₂O（副产物），驱动反应进行（生成 Si-O 键的键解离能约 191kcal/mol，为反应提供热力学驱动力）（Scheme 2D）。控制实验进一步验证：2与TiCl₄在 C₆D₆中加热生成暗棕色沉淀（推测为钛亚胺复合物 5），且该沉淀可与3a发生化学计量 / 催化转化，证实中间体存在。在温和 DG 安装方法确立后，该团队以脒（4a）为标准底物探究环收缩反应（Scheme 2E）。发现反应对残留水敏感，需添加 3Å 分子筛除水。使用 Rh (I)/N – 杂环卡宾（NHC）催化体系：大位阻IPr配体活性中等，小位阻IMes配体更优，生成 γ- 内酰胺产物7a；进一步增加配体电子密度（如 L1、L2），产率提升至62%-65%；DG移除可通过温和酸性水解完成（AcOH/iPrOH/H₂O，95℃，18h），高效恢复内酰胺结构。

随后作者进行了底物拓展。7 元环己内酰胺可经贝克曼重排由环己酮简易制备。己内酰胺氮原子上的不同取代基46，包括甲基（8b）、环己基（8c）和苄基（8d），是相容的。得益于温和 DG 安装条件，反应兼容 17 种以上官能团，包括硫化物（8f）、噻吩（8g）、吲哚（8h）、吡啶（8i）、一级氟化物（8j）、叔胺（8k）、环丙烷（8l）、硅基（8s）、末端烯烃（8t）、三氟甲基（8z）等，解决了传统 PPSE 条件下官能团不耐受的问题。对酸敏感基团（如 8e、8m），可换用 CpTiCl₃作为DG安装催化剂，硅基保护醇（3m）能在DG安装和缩环中保留，水解时脱保护生成游离醇（8m）。对于大多数底物，选择性地观察到五元γ-内酰胺，当催化剂反应性因潜在配位（8e、8f、8g和8j）而降低时，仅观察到六元δ-内酰胺作为次要产物。

研究团队进一步探究了内酰胺环上不同取代模式对反应的影响。C7 位取代的己内酰胺（3a）：缩环后生成的 γ- 内酰胺产物中，顺式与反式异构体比例相近。实验观察到的非对映选择性，是环收缩步骤与水解步骤协同作用的结果（详见补充信息 S2.2）；C6 位苯基取代的己内酰胺（3n）：该底物缩环时，非对映选择性显著提升。原因是产物中两个手性中心相邻，空间相互作用更强，从而实现了更精准的立体化学控制；C5 位取代的内酰胺：C5 位取代基起到 “空间阻碍” 作用，使反应选择性生成 6 元环产物（9o、9p）。推测核心原因是 C5 位取代会阻碍叔烷基铑中间体的形成，而该中间体是生成 5 元环产物的关键物种；C3 位取代的己内酰胺（3q–3t）：由于羰基周围位阻增大，这类底物DG安装步骤中，需要升高反应温度并增加催化剂用量才能顺利进行；但后续关键的 C-C 活化步骤不受影响，仍能高效生成 γ- 内酰胺，且产率与选择性优异。此外，该缩环转化并非局限于“7 元环→5 元环”这一种模式：8 元环内酰胺（3u）、9 元环内酰胺（3v），甚至环张力更低的6 元环内酰胺（3w–3z），均能作为有效底物参与反应，且主要产物均为对应的5元环内酰胺。最后，双环内酰胺也表现出反应活性：在标准缩环条件下，7-6 并环内酰胺可高效转化为 5-6 并环内酰胺产物（8aa）。

部分制备内酰胺的方法（如自由基环化、烯烃氢官能团化）常伴随环大小不同的异构体混合物，给后续分离与应用带来挑战。例如，通过钯催化氢甲酰化胺化反应会生成内酰胺 3d 与 9d 的混合物，二者比例为3.7:1（Scheme 4A)。而将该混合物置于本研究的缩环条件下反应时，几乎能完全转化为单一产物内酰胺 8d，有效解决了异构体分离难题。 此外，该内酰胺缩环策略具备良好的可扩展性：在克级规模反应中（Scheme 4B），仍能保持较高产率，满足从实验室研究到实际生产的放大需求。 研究团队还在较温和的反应条件下，探究了脒类底物4b的反应动力学过程（Scheme 4C）。结果显示，反应初期会先生成6元环脒11b，随后 11b 逐渐积累，最终完全转化为 5 元环产物7b。这一现象表明，6元环脒（11b）可能是该缩环反应中的关键中间体，为反应机制提供了实验依据。

在当前催化体系下，该反应已实现优异的尺寸选择性 ——5 元环产物占绝对优势，6 元环产物极少。该团队设想能否通过调控反应条件，让 6 元环内酰胺成为主要产物。随后作者围绕配体、导向基团（DG）及其他反应参数展开筛选（详细条件见补充信息 S2.3），最终取得初步突破：当使用更大位阻的 IPr 类配体（L3） 、更大位阻的3 – 硅基氨基吡啶（10，作为 DG） ，并将反应温度降至 110℃、缩短反应时间时，成功实现了以 6 元环内酰胺为主要产物的缩环反应（Scheme 4D）。该调控体系的适用性不仅限于简单己内酰胺（3b）：对于C6 位取代的己内酰胺3n—— 其在之前的标准条件下仅生成 5 元环产物，在新体系中也能选择性生成 6 元环δ- 内酰胺。尽管目前该体系对“6 元环 δ- 内酰胺优先”的缩环反应，适用底物范围仍有限，但这些初步结果为未来开发尺寸可控的内酰胺缩环策略提供了重要思路。

接着本文通过DFT计算结合实验验证，揭示了Rh催化内酰胺缩环反应的机制与产物选择性起源（Scheme 5）。反应从底物结合复合物Int1开始，C-C活化与随后的β-H消除生成Int3的能垒与此前苯乙酰胺底物报道相近，而C-N活化副反应在动力学和热力学上均不占优；因内酰胺环状结构，烯烃与Rh-H中心配位更稳定，使得Int3难以异构化为Int5，Int6既可经还原消除直接生成6元环产物，也可通过内部亚甲基β-H消除生成Int7E并进入5元环生成循环，按照类似的异构化途径，Int7E与内烯烃转化为Int9E。Rh-H物种介导的迁移插入产生六元硫杂环Int10是整个反应的决速步；随着烯烃与脒基团间链长缩短，迁移插入过渡态扭曲程度增加、能垒升高，且5元环产物（如7b）比6元环产物（如11b）热力学更稳定（低2.2kcal/mol），但6元环生成能垒更低（低10kcal/mol），这与实验现象一致——强反应条件（140℃、长时间）下热力学稳定的5元环占优，大位阻配体/导向基团（DG）则通过提高5元环生成的动力学能垒，使6元环成为主产物。同时，动力学实验观察到6元环脒11b先形成、再积累、最终转化为5元环产物7b，证实11b是反应中间体，进一步支撑了DFT计算推导的反应机制。