美国芝加哥大学董广彬：通过Rh催化无张力芳基-芳基键进行分裂交叉偶联

期刊名：Nature Catalysis

DOI: 10.1038/s41929-024-01120-9

因为化学键的惰性，无张力芳基芳基键的功能化修饰一直是有机合成中的一个挑战。本文作者报道了一种分裂交叉偶联反应，通过切割常见2,2′-双酚的非张力芳基-芳基键，与不同的芳基碘化物进行芳基化。该反应由铑络合物催化，并由可除去的亚磷酸盐导向基团和有机还原剂如四(二甲胺)乙烯（TDAE）促进。实验和DFT研究揭示了一个可以由路易斯酸助催化剂加速的还原消除决速步骤。这种耦合方法在非对称2,6-二芳基化苯酚的模块化和简化合成以及苯基单元的骨架插入中得到了应用。

非张力芳基-芳基键是有机分子中最惰性的共价键之一。虽然它们通常存在于各种天然和合成原料中，但与许多其他基团不同，芳基-芳基键很少被认为是官能化的活性位点。这些键的惰性性质使得它们难以与亲核试剂或亲电试剂反应，并且在非张力双芳基中，高的键解离能(≥ 110 kcal mol⁻¹)不能促进自由基介导的官能化。迄今为止，非张力芳基-芳基键的断裂是在氢裂解和复分解反应中实现的然而这些惰性化学键的有效转化仍然是一个重大的挑战。

毫无疑问，过渡金属催化的交叉偶联为制备广泛使用的双芳烃结构提供了一种不可或缺的方法，双芳烃结构通常存在于药品、农用化学品和有机材料的核心骨架中。传统的交叉偶联通常涉及两个已含官能团的芳烃底物，以等摩尔比相互反应(b)。本文作者报道了一种替代性交叉偶联模式的发展，在这种模式中，从易于获得的2,2′-双酚进行衍生，再与普通芳基卤化物发生分裂和偶联，从而生成双芳基产物。这种分裂交叉偶联(SXC)反应是通过Rh催化激活非张力芳基-芳基键实现的(c)。

考虑到芳基卤化物的Ar-X键通常比非张力芳基-芳基键更容易被激活，实现SXC的关键挑战是如何控制在反应的每个阶段被激活的键的选择性。作者假设底物配位的Rh(I)首先通过氧化加成与ArX反应，然后经过双电子还原，得到富电子的芳基Rh(I)。由于导向作用，芳基Rh(I)可以插入2,2′-双酚底物的芳基-芳基键中。三芳基Rh(III)中间体的还原消除提供了一个双芳基产物，剩余的Rh(I)物种通过氧化加成与另一个ArX反应，再次生成目标产物。

为了验证这一假设，以1b作为模型底物开始研究。在仔细考察了各种催化条件后，以[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂为催化剂，金属铟和巴豆酸乙酯为助催化剂，TDAE为还原剂，实现了期望的SXC反应。随后进行了一系列对照实验如表1所示。其中富电子-OP(ⁱPr)₂的作用是促进Rh(I)的氧化加成，当使用富电子性不足的-OPPh₂为导向基团时，反应效率明显降低（entry 12）。

在最佳反应条件下，作者对底物进行了拓展。当2,2′-双酚类底物的3,3′-，4,4′-和5,5′-上带有烷基、卤素原子、杂芳基以及含有其他官能团的取代基时，在这一反应体系中都能良好兼容。当使用简单的不含取代基的2,2′-双酚作为底物时，得到了同时发生C-C键和C-H键官能团化的产物17d。当在4,4′-位用容易去除的大位阻-^tBu进行取代时，避免了C-H官能团化反应的发生，得到了SXC的产物18d。值得注意的时，从羟基没有被保护的2,2′-双酚出发可以通过一锅法得到目标产物（1d–3d）。

接着作者又对另一部分的偶联试剂芳基碘化物的底物普适性进行了考察。间位和邻位含有吸电子或给电子取代基的芳基碘化物都兼容，更加富电子的芳基碘化物通常具有更高的产率。此外，稠芳基碘化物和杂芳基碘化物也能良好的参与到反应中。其中32d，33d，35d，37d，41d因为在该反应条件中部分底物会发生分解所以产率较低。

然后作者对机理进行了研究。首先研究了In添加剂对反应的影响，作者通过控制实验的结果推测In可能在有芳基碘化物参与的反应中转化成了具有Lewis酸性的InI₃，从而促进铑催化剂的周转。

为了更加理解催化循环的过程，作者进行了DFT计算。其中Lewis酸InI₃通过与Rh和P配位，增大了P上-ⁱPr和另一苯环上H原子的距离，大大减小了空间排斥，降低了还原消除步骤中过渡态的能垒（TS 3-in3 vs TS 3）。作者推测第一次的C-C键还原消除或Rh(III)的还原是反应的决速步。

最后作者通过该反应体系进行了合成应用。通过顺序的C-H/C-C键芳基化得到了一系列不对称的2,6-二芳基苯酚类衍生物（a）。此外还可以通过该策略三步生成一系列间位二芳基化的酪氨酸衍类生物（b）。

除了分裂偶联，还可以通过裁剪-缝制式转化在惰性芳基-芳基键中插入一个亚苯基单元。这一反应的关键是要使发生第一次偶联反应后生成的单芳基碘化中间体的反应活性高于二芳基碘化物。从之前DFT计算的结果（int7）可以推测出，单芳基碘化物中间体由于带有导向基团可以更加接近Rh中心，因此在与游离二碘化物反应物的竞争中胜出。值得注意的是，该反应还可以生成不对称的产物5i和间位二取代产物6i。