董广彬课题组Nat. Catal：脱酰化辅助芳烃C(sp2)-H键烷基化环化反应

众所周知，芳烃与杂芳烃稠环骨架广泛存在于药物分子、天然产物和其它生物活性化合物的结构中（图1a）。在众多合成方法中，C-H键烷基化环化是一种简洁高效的方法来构建稠环骨架（图1b），这是因为该方法可以避免芳烃的预官能团化。然而，无论是极性加成还是自由基加成途径，该策略的长期挑战来自烷基末端的反应活性不高。通常情况下，典型的烷基化环化反应主要依赖于特殊或高活性的偶联试剂（如烷基卤化物、黄原酸酯、苯基硒化物、烯丙基砜、氧化还原活性酯等），从而限制了底物范围。相比之下，脱酰基化辅助的C-H键烷基化环化或许是一种有前景的替代策略（图1c），并为C-H键烷基化环化的武器库中提供了新的武器。

图1. 芳烃C(Sp²)-H烷基化环化。图片来源：Nat. Catal.

近年来，美国芝加哥大学的董广彬教授课题组长期从事于C-C键活化领域。2019年，该课题组通过芳构化驱动的C-C键活化完成酮的去乙酰化转化（Nature, 2019, 567, 373，点击阅读详细），该过程涉及酮底物与两种活化剂（肼和1,3-二烯）形成的前芳香族中间体（A），后者经Ir(III) 介导的C-C键断裂生成芳香性杂环吡唑以及高活性的烷基自由基-金属复合物B，随后通过C-H键还原消除得到脱酰化产物。受此启发，董广彬教授设想在相邻芳烃或杂芳烃的存在下，烷基自由基-金属复合物B的自由基经分子内捕获形成离域的自由基中间体C，后者经芳构化便可获得相应的环化产物（图2）。近日，他们（芝加哥大学的Yan Xu博士为共同通讯作者）实现了这一设想，通过芳构化驱动的C-C键活化实现了酮的脱酰化辅助芳烃C(Sp²)-H键烷基化环化，构建了一系列稠合芳烃。该研究成果发表在Nature Catalysis 上。

图2. 反应设计。图片来源：Nat. Catal.

为了验证这一假设，作者选择5-(蒽基)-2戊酮（1）为模板底物，4-甲基-2-吡啶肼（D1）和1,3-丁二烯为活化试剂以原位生成前芳香性中间体（Pre-aromatic intermediate）。对反应条件进行优化后（图3），作者发现[Ir(cod)₂]BArF和1,1-双(二苯基膦)乙烯（L1）的效果最好，能以62%的收率和10:1的选择性获得相应的产物2。进一步的研究表明：1）反应中极少量的 TsOH（0.66 mol%）与分子筛一起使用可以确保肼和酮底物之间的完全缩合；2）Ir 催化剂的抗衡阴离子对反应也有很重要的作用；3）受配体和溶剂的影响，反应中主副产物的比例不同；4）大咬合角（bite-angle）的双膦（L5）或单膦（L6）配体对反应无效，而小咬合角的双齿配体（L1-L3、L7-L10）通常效果更好，其中L1 是反应的最佳配体。

图3. 反应条件筛选。图片来源：Nat. Catal.

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察。如图4所示，无论是富电子取代还是缺电子取代的芳烃底物都能兼容该反应，以32-62%的收率获得相应的产物（6-13、16-22），特别是产物16可以直接由简单的联芳基前体制备而成。类似地，多环芳烃（如萘（26）、菲（27）、蒽（28）、芘（30））也能实现这一转化，以中等至良好的收率（36-70%）得到环化产物。此外，该反应还能耐受吲哚（31）、喹啉（41）、二苯并呋喃（37）、苯并噻吩（38）、咪唑（39）以及喹唑啉酮（35、36）等杂芳烃，后者是具有重要生理活性的药物骨架。值得注意的是，上述过程对六元环的形成是有利的，若六元环无法形成时，反应倾向于五元环与七元环的构建（24、25、35），尽管收率较低。最后，由于脱酰环化与芳构化过程互相竞争，促使噻吩或异喹啉酮等底物显示出该法合成部分饱和杂环（42'-44'）的潜力。

图4. 底物拓展。图片来源：Nat. Catal.

虽然脱酰化环化反应的详细机理尚不清楚，但是基于先前对脱酰官能团化反应机理的实验和计算研究，作者提出了一种可能的反应机理。如图5a所示，首先酮与4-甲基-2-吡啶肼（D1）形成腙，然后与1,3-丁二烯进行Ir 催化的 [3+2]环加成反应得到中间体Int 1，后者再异构化为前芳香性中间体Int 2。接着， Int 2与Ir(I) 催化剂发生定向的N-H键氧化加成得到 Ir(III)-氢化物中间体Int 3，后者经芳构化驱动的C-C键断裂生成吡唑配位的Ir(II)氢化物Int 4和高活性的烷基自由基Int 5，随后Int 5发生自由基环化得到中间体Int 6，最后在吡唑配位Ir(II)氢化物Int 4的作用下芳构化获得最终的环化产物并再生催化剂。对反应机理的进一步研究表明（图5b和5c）， Int 6再芳构化合理的途径可能涉及 H 原子攫取或 Ir(II) 氢化物中间体的自由基捕获，所得的 Ir(III) 二氢化物最终可以再生 Ir(I) 催化剂。另一方面，也不能排除 Int 6 被 Ir(II) 氧化成阳离子中间体，然后去质子化的可能性。此外，噻吩或异喹啉酮形成的部分芳香族产物（42'-44'）可以支持 Ir(II) 氢化物参与再芳构化过程。相反，强芳香性的芳烃或杂芳烃却未观察到部分芳烃产物，进一步说明了该过程也不能完全排除 Ir 触发的自由基链反应机理。

图5. 反应机理的研究。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者对脱酰环化策略的通用性进行了一系列的研究（图6）。例如：1）从48出发，经1,4-加成(I)和脱酰环化(II)以两步43%的总收率合成了抗惊厥活性药物50的中间体49（图6a），而先前的方法则需要5步合成，收率仅12%；2）以廉价易得的茶碱（Theophylline）为原料，通过S_N2反应与脱酰环化两步以50%的总收率得到黄嘌呤类似物54（图6b）。受到上述策略的启发，作者将两相环化策略进一步应用于复杂N-杂芳烃（如吲哚、咪唑、喹唑啉酮）的多环化合物的后期构建和修饰中（图6c）。尽管底物中含有氰基、烯基、活性羰基以及富电子芳烃，但是该方法仍可以进行连续正交的N-H键与C-H键烷基化反应，从而制备各种N-杂芳烃的多环化合物。

图6. 通用性考察。图片来源：Nat. Catal.

总结

董广彬教授研究团队利用简单的链式酮作为一种不寻常但天然的环化试剂，通过Ir 催化的芳构化驱动的C-C键活化实现了酮的脱酰化辅助芳烃C(Sp²)-H键烷基化环化，制备了一系列不同功能的芳烃与杂芳烃稠环化合物。该反应不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且为结构复杂N-杂芳烃多环化合物的合成提供了新的方法。

Deacylation-aided C–H alkylative annulation through C–C cleavage of unstrained ketones

Xukai Zhou, Yan Xu,Guangbin Dong

Nat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-021-00661-7