通过酰氧基亚硝基化合物光介导烯烃与酮的分子间偶联
Fukuzawa和Inanaga独立报导了SmI2可用于实现还原酮-烯烃偶联（方案1A）。这些反应通过将原位生成的亲核Sm(III)酮基自由基加成到Michael受体中进行，随后再进行还原和质子化。最近，Baran表明，还原性酮-烯烃偶联可以通过先形成甲硅烷基烯醇醚和随后的铁催化还原性烯烃-烯烃偶联来实现。在这两种方法中，分子间自由基的添加之后是亲电子加合物自由基的还原。由于这种C-自由基的亲电性，因此难以实现氧化。此外，加合物自由基是稳定的中间体，因此在原子或基团转移过程中不能很好地用作受体。
目前，已成功应用的Barton亚硝酸盐酯反应中的一氧化氮(NO)自由基作为氧化性C-自由基捕集剂（方案1B）。这种Barton反应对于醇的远程自由基功能化非常有价值，并在有机合成中得到了广泛的应用。串联反应包括原位生成的亚硝酸盐酯产生烷氧基和持久一氧化氮自由基(NO)的同O-NO裂解。1，5-H原子转移到烷氧基自由基给出在与NO自由基的自由基/自由基交叉偶联反应中氧化的C自由基。然后互变异构提供肟作为最终产品。自由基/自由基交叉耦合由持久的自由基效应(PRE)控制，因此持久的NO自由基在这个过程中起着重要作用。
在本文中，作者提出了一种可见光介导的分子间自由基将易于获得的酰氧基亚硝基化合物加到由PRE引导的电子缺陷烯烃上（方案1C）。使用酰氧基亚硝基化合物作为C-自由基前体与缺电子烯烃反应。可见光诱导的C–NO键均裂分解应导致富电子可逆的C自由基和可逆的持久性NO自由基过程。在亲电子烯烃的存在下，亲核的α-氧基-C-自由基应加到烯烃中，加合物自由基将被PRE操纵的选择性自由基/自由基交叉偶合中的NO截留，得到相应的亚硝基烯烃。最终互变异构化提供最终的肟产物。重要的是，该异构化步骤不可逆地终止自由基级联并防止加合物亚硝基化合物进行端粒化。
通过研究1-亚硝基环己基乙酸酯1a与a,b-不饱和酮2a（2当量）的反应来开始研究。在二氯甲烷中，在室温下用10 W白色LED照射1小时，靶向的肟胺酮3a是作为单一冰异构体获得43%分离产量（表1，条目1）。通过单晶X射线衍射分析证实了3a的结构（见表2）。溶剂筛选显示丙酮在该级联反应中表现最佳，以49%的产量提供3a（表1，条目2-7）。当使用15 W家用CFL或10 W黄色LED进行反应时，获得的产量略低（30-40%，表1，条目8和9）。用10 W红色LED照射产生类似的产量（47%，表1，条目10）。照射时未观察到目标3a使用10 W绿色LED（表1，条目11）或在黑暗中（表1，条目12），表明合适的光源对于介导这种激进级联的重要性。这些结果与1-亚硝基环己基乙酸酯1a的UV/Vis吸收光谱一致，其在甲醇中在667 nm处显示最大值.a,b-未饱和酮2a增加到3.0当量（表1，条目13）,A获得更高的产量（56%）。通过三份添加1-亚硝基环己基乙酸酯1a，产量可以进一步提高至77%。通过使用注射器泵技术，2a的量可以减少到2 equiva在不大幅降低产量的情况下实现（条目14和15）。
在优化的反应条件下，进行底物的考察，首先保持1-亚硝基环己基乙酸酯1a作为C-自由基前体的受体组分。不同的缺电子烯烃是该过程中的合适受体，如表2所示。芳基乙烯基和烷基乙烯基酮都表现良好，并且获得了所需的肟氨基酮3a-3e产量好（75-83%）。丙烯酸酯也可以用作偶联伙伴，如成功制备-肟氨基酮3f-3k，其以中等至良好的产量分离。使用最亲电的三氟乙基丙烯酸酯，实现了最高的产量（3I，71%）。相应的羟乙酯提供了显着较低的产量（3J，35%）。游离的一级醇似乎干扰了级联。与其他缺电子烯烃如丙烯酰胺，乙烯基砜和丙烯腈的转化顺利进行以38-83%的产量负担所需产品3l-3n。此外，在芳环上具有吸电子对位取代基如三氟甲基（3o），氰基（3p）或甲氧基羰基（3q）的苯乙烯与1a反应，产量适中至良好产率。对于较不亲电的苯乙烯，仅观察到靶向产物3r的微量，表明受体成分中电子效应的重要性。如果反应在1a衍生的亲核C自由基与受体太慢，直接捕获没有再生开始1a将是唯一的反应路径。沿着这些线，仅在1a与多受阻(E)-1-苯基丁基-2-烯-1-酮的反应中观察到产物3u的微量。发现4-乙烯基吡啶和丙烯醛为合适的受体（3s，67%；3t，86%）。从脱氢表雄酮制备的天然产物衍生的丙烯酸酯成功应用于该反应，以39%的产量提供3v。
接下来使用1-苯基丙-2-烯-1-酮2a作为自由基受体在级联中研究各种酰氧基亚硝基化合物（表3）。1-亚硝基环己基新戊酸酯和1-亚硝基环己基2，2，2-三氟乙酸酯与2a反应良好，以83%和85%的产量提供所需的-肟氨基酮3w和3x，表明乙酰保护组可以很容易地变化。硝基的转化含有四个，五个，七个和十二个成员环的化合物都取得了良好的产量（3y-3ab，67-79%）。具有缩酮官能团或杂环的底物，例如四氢硫吡喃也被耐受（3ac，87%；3ad，78%）。2-金刚酮衍生的亚硝基化合物参与反应以77%的产量给予3ae。此外，对称和非对称非环叔亚硝基化合物可以高效地转化为靶向肟3af-3ah（69-76%）。
考虑到某些亚硝基衍生物的稳定性有限，还探讨了使用肟作为起始材料的单，两步骤的可能性。即使对于稳定的亚硝基化合物，这也是有利的，因为这种反应设置将进一步改善实用性（表4）。Phi（OAc）2氧化在DCM中进行0.5 h。然后将丙酮和2a添加到反应混合物中，然后在室温下白光照射2小时。一锅法转化与环己酮肟顺利工作，a-肟氨基酮3a以60%的产量分离。通过使用此协议，由L-薄荷酮，(+)-二氢香芹酮和类固醇与2a成功反应，以中等至良好的产量提供所需产品3al-3ak。 L-薄荷酮衍生物反应具有优异的非对映选择性，而（+）-二氢香芹酮衍生物和类固醇系统与适度的非对映选择偶联。
机理的探索，在存在2.0当量的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)的情况下，在标准条件下进行1a与2a的反应（方案2a）。级联被抑制并且速度捕获产物5可以通过高分辨率质谱(HRMS)检测，表明相应的羰基C-自由基是反应的中间体。当使用10mol%三乙基硼烷作为自由基引发剂在没有光的情况下进行反应时，没有观察到3a和(E)-2-（羟基亚氨基）-1-苯基戊烷-1-酮6。此外，烷氧基胺 7和8可以通过HRMS识别。烷氧基胺7通过乙基自由基与氮氧化物A的反应形成，其本身通过1a与相应的酮基自由基的反应形成。该结果表明，如果形成A型氮氧化物，其寿命就像预期的那样长，足以被第二个C自由基捕获。因此，A型自由基不会与相应的亚硝基化合物一起断裂成叔C-自由基，因此不应在级联中作为中间体出现。因此，通过NO基团转移自由基加成的自由基链反应是不可能的。 这些结果表明反应通过-羰基自由基的自由基/自由基交叉偶联进行如上文方案1c中所建议的那样，由PRE控制的一氧化氮。研究结果进一步表明，由亚硝基化合物的光诱导同溶产生的叔C自由基令人惊讶通常选择性地与电子差自由基受体反应，而不是与叔亚硝基衍生物反应，可能是出于空间原因。
最后，使用3a和3f作为模型底物进行研究，以检查获得的产物的合成价值（方案3a）。3a中的肟官能团在与Dess-Martin periodinane(DMP)反应后转化为酮湿度，9以51%的产量分离。用硼氢化钠还原可提供-羟基肟10，产量为95%。肟基也可以通过乙酸中的锌还原为胺。N-乙酰基保护然后给予-氨基酮11的总产量为44%。用10%NaOH(AQ)在甲醇中皂化3a中的酯基以84%的产量提供乳糖醇12。用催化量的酸处理3a以67%的产量提供二氢异恶唑13。 在3f中减少肟官能团，随后是N-乙酰基保护，给予N-保护氨基酸酯14的总产量为80%。在6.0 mmol 1-亚硝基环己基乙酸酯1a的克级反应以70%的产量提供所需产物3a，证明该方法的实用性（方案3b）。 
总之，实验已经表明，易于获得的酰氧基亚硝基化合物是有效的C-自由基前体，其参与与缺电子烯烃的分子间自由基加成反应。级联在白光照射下的温和条件下发生，并提供广泛的合成有用的功能化肟。此外，使用一个锅，两步协议开发了肟作为原位氧化到相应酰氧基亚硝基衍生物的起始材料，进一步提高了级联的实用性。这个过程使用商业上可获得的起始材料（酮，羟胺，PhI(OAc)2 和弱电子烯烃）将扩大预介导自由基转化和进一步的应用。
DOI:
10.1002/anie.202016955
