咔唑的不对称催化N-烷基化以构建全取代立体中心仍面临巨大挑战，区域选择性、对映选择性和空间位阻等问题亟待解决。

2025年10月28日，重庆大学刘松、刘易东，深圳理工大学（筹）林绍全在国际知名期刊Angewandte Chemie International Edition发表题为《Asymmetric N-alkylation of Carbazoles by Cooperative Potassium-Hydrogen-Bond-Aryloxide Catalysis》的研究论文，Yong Luo为论文第一作者，刘松、刘易东、林绍全为论文共同通讯作者。

在本文中，作者通过协同催化体系以2-吲哚酮为合适亲电试剂克服上述难题：原位生成的多功能钾（K）催化剂兼具路易斯酸性、布朗斯特碱性与氢键供体位点，高效促进亲核胺化，底物适用范围广、选择性优异。

机理研究表明，2-吲哚酮羰基与钾（K）中心配位是降低活化能的关键，催化剂中的萘酚酸根与萘酚基团协同促进质子转移。

所得高对映体富集的咔唑–羟吲哚杂合体兼具两种优势骨架，在药物化学中具有潜在应用价值。

图1：机理研究。

图2：提出的催化循环。

图3：密度泛函理论（DFT）计算分析。（a）反应机理的自由能曲线；（b）过渡态TS1与TS1’的计算结构，键长以埃为单位，为清晰起见省略了氢原子。

图4：过渡态TS1的IRC计算。横轴为IRC值，纵轴为单点能量；IRC曲线上的若干关键点几何信息已给出，键长单位为埃，为清晰省略了氢原子。

图5：产物衍生化。

综上，作者研究了一种通过钾-氢键-芳氧基协同催化体系实现的咔唑的不对称N-烷基化反应，利用吲哚-2-酮作为亲电试剂，成功构建了具有全取代立体中心的咔唑-氧杂吲哚杂化分子。

该研究开发了一种高效的催化策略，通过原位生成的多功能钾催化剂实现了咔唑的直接N-烷基化，具有广泛的底物适用性、优异的区域选择性和对映选择性（高达99% ee）。反应条件温和，且能够实现克级放大。该方法解决了咔唑N-烷基化反应中区域选择性和对映选择性难以控制的难题，拓展了协同催化的应用范围，尤其是钾催化的潜力。

咔唑和氧杂吲哚是药物化学中的重要结构单元，其杂化分子有望结合两者的生物活性，为新型手性药物的开发提供新的结构框架，具有重要的药用价值。