摘要：本文报道了钯催化的炔酰胺的硅腈化反应。该反应具有优越的区域选择性，生成四取代的2-氨基丙烯腈衍生物，并且位于炔酰胺β位置的取代基的性质（芳基或烷基）直接控制立体选择性。该反应官能团耐受性好，是第一个得到完全取代的2-胺基丙烯腈的普遍途径。后续又进行了计算研究以更好的阐明反应机理。
丙烯腈在合成化学中具有多功能性，被广泛应用于制药或材料等各个领域。虽然对这类化合物的需求很大，但是用于合成完全取代的烯基腈的方法仍然非常有限。碳碳双键周围空间的拥挤性是合成四取代烯烃的固有困难，当合成具有区域选择性和立体选择性的四取代烯烃则更加困难。这篇文章主要介绍四取代的2-胺基丙烯腈（也可以叫做α-烯胺腈）的合成。
胺基腈衍生物与酮缩合或四氰基乙烯、卤代丙烯腈的胺基亲核取代合成α-烯胺腈的方法虽然有效但是四个取代基中至少会出现两个相同的取代基。合成含有四个不同取代基的四取代烯烃的最佳方法之一是不对称非末端炔烃的1,2-双官能化。Beletskaya团队首次报道了基于该方法的四取代2-胺基丙烯腈的合成。它是由三甲基硅基碘催化的炔胺的硅基、锡基或溴氰化反应。该方法因为底物合成受限并且不稳定，所以应用受限。Werz团队将1,2-双官能化策略应用于两种炔酰胺的分子内硫氰化，得到完全取代的3-磺酰-2-酰胺基丙烯腈和3-硒酰-2-酰胺基丙烯腈。在这样的背景之下，这篇文章报道了非末端炔酰胺（一种易于获得的氮取代炔烃）的区域和立体控制硅基腈化反应，以获得完全取代的3-硅基-2-酰胺基丙烯腈，其反应性丰富兼具丙烯腈、烯酰胺、乙烯基硅烷的反应性。
迄今为止，炔烃硅腈化反应少有报道。除了上述Beletsakaya团队关于炔胺的工作，只有两个团队报道了这种类型的转化。Chatani团队的研究集中于芳基取代的末端炔烃的钯催化硅腈化反应。然而，当其应用于非末端炔烃时仅采用二苯基乙炔作为底物，并且产物复杂。Ito团队报道了钯催化的炔烃分子内硅腈化反应，该反应具有区域选择性和立体选择性。
作者首先采用炔酰胺1a作为模板底物，通过筛选得到最佳反应条件。在氩气氛围下，1当量的炔酰胺（1 M的二甲苯溶液）与2当量的三甲基腈硅烷在二氯化钯的催化下170 ℃反应1 h以96 %的产率得到目标产物2a，其为单一的区域异构体Z/E=9:1，主产物经X射线分析确定构型为Z式。
在确定了最佳反应条件之后，作者对反应底物的范围进行拓展。首先，在保留恶唑烷酮为氮基的基础上，研究了在芳香环上引入不同取代基的影响。总体来说，芳香环上有对位和间位取代基的底物基本上都能获得良好的产率和区域选择性(2b-2h)。其中芳香环上有吸电子取代基，如三氟甲基(2e)、甲酯基(2f)时，由于产物不稳定，产率中等。邻位甲基(2i)的引入显著增加了空间位阻，降低了目标产物的收率(47 %)和立体选择性(Z/E=72:28)。这种空间需求对立体选择性和反应效率的不利影响可以通过比较两种萘衍生物的位置异构体来证实。对于3-萘取代炔酰胺，反应的选择性和效率几乎与苯基相同(2j)。相反，2-萘取代炔酰胺(2k)的产率仅为36 %，Z/E=60:40。该反应对于烯基取代基、噻吩、呋喃、吡啶也是可以耐受的。之后作者又对炔酰胺另一侧的空间位阻对反应的影响做了探究，得到目标产物2s的收率为83 %，但是并没有观察到立体选择性。这一结果表明，该反应对于炔烃两侧的空间位阻较为敏感。
然后作者研究了反应对不同吸电子基团的耐受性。在收率和立体选择性方面，大多数底物与硅腈化反应相容。含有内酰胺类(2t-2u)、磺胺类(2v-2y)或无环胺基甲酸酯类(2z-2ae)取代基的底物都具有良好的效果，其产率一般为60-70%，Z/E约为80:20。也有一些例外，由于氮上存在更大的基团，如环己基(2aa)、苄基(2ab)或苯基(2ac)，反应选择性较低。反应条件下，氮上有烯丙基(2ad)、叔丁氧羰基(2ae)或膦酸酯基(2af)的底物会发生降解。以吲哚为氮基的底物以72%的收率转化为目标产物2ag(Z/E=80:20)。
之后，作者又研究了烷基取代基底物，发现反应的效率和选择性与模板底物相同，但是立体选择性却相反，通过对2al的X射线分析可以确定其构型为E式。环丙基取代的炔酰胺1ao与末端炔烃1aq反应所得的产物没有任何立体选择性，但是引入一个空间位阻更大的含氮基团，例如苯基取代的恶唑烷酮，产物的立体选择性恢复，分别生成2ap和2ar，Z/E约为30:70。这再次表明了空间位阻在这一反应中的重要性。之后作者又尝试了其他硅基团，以61 %的收率，Z/E=73:27得到产物2au。
为了阐明反应机理，作者又进行了一系列实验。将代表性的产物E-2a、Z-2an、Z-2aq、E-2aq在最佳反应条件下继续反应1 h，发现其构型并没有发生变化，这表明产物是具有稳定性的。由于该反应对空间位阻比较敏感，作者假设反应的中间体可能是硅氢加成的烯酮亚胺。为了验证这一假设，作者将炔酰胺1a与2当量的TMSCl和1当量的Pd(CN)2反应，作者猜想TMSCl 和Pd(CN)2可能是由最佳反应条件中的TMSNC和PdCl2反应生成，反应完成后得到氢氯化产物5a和水合产物4a。为了验证Pd(CN)2是否是该反应真正的催化剂，作者将模板反应中的PdCl2换成了Pd(CN)2进行反应，反应10 min后，分离到了60 %的2a，Z/E=90:10，这与采用PdCl2的反应结果类似。最后，作者假设反应的第一步可能与Pd(CN)2的钯碳反应有关，这可以解释竞争性氢氰酸化产物的生成。同时，该竞争性氢氰酸化产物也有可能在随后形成的中间产物的脱金属反应中产生。因此，作者将模板反应中的1 mol%的PdCl2替换为1当量的Pd(CN)2，同时不再添加TMSNC进行反应。在这种情况下，转化率仅为33 %，仅获得水合产物4a，而没有氢氰酸化产物3a，这表明该有机金属物种不参与该竞争产物的形成。
为了进一步探究反应机理作者又进行了密度泛函理论计算。主要结果如图4和图5所示。图4展示了副产物E-2a生成的计算路径。图5是作者主要研究的主产物Z-2a生成的计算路径。图5中的M被TMSNC反式进攻，络合物M的自由能和H的自由能几乎完全相同(15.7 vs 15.5 kcal/mol)。亲核加成过渡态TSMN的表面自由能为25.4 kcal/mol。乙烯基钯络合物N比反应物稳定。作者发现只有一种方法可以在分子内裂解Pd-C键，在这种情况下不需要Pd-Si中间体。它涉及Me3Si+离子转移到恶唑烷酮羰基生成O。O和烯烃络合物P之间的转化可以通过过渡态TSOP。在顺式加成情况下无法模拟此类羰基中间态。由络合物P加上TMSNC得到E最终得到Z-2a放出大量能量。
随后作者又成功进行了克级反应并且以Z-2a为原料进行了一系列转化，在这些转化反应中碳碳双键的构型均保持不变。
总之，作者已经证明炔酰胺的硅腈化是合成四取代2-胺基丙烯腈的有效且通用的方法。这种钯催化的反应是完全区域选择性的，其立体选择性取决于炔酰胺的炔取代基性质（芳基和烷基之间的立体差异）。机理实验以及理论计算表明该反应的机理为首先形成烯酮亚胺钯络合物（Pd-C键形成），然后与TMSNC加成，得到乙烯基钯物种（C-C键形成）。之后，Me3Si+使得Pd-C键断裂形成Si-C键。最后，产物与三甲基硅基异氰酸酯之间进行配体交换完成催化循环。随后Z-2a的一系列转化反应证明了四取代2-胺基丙烯腈确为具有丰富反应性的合成底物。
DOI: 10.1002/anie.202200204
