叠氮-炔环加成(AAC)点击化学反应被广泛应用于化学、生物、材料科学和药物开发，AAC反应包括铜催化叠氮-炔环加成反应(CuAAC)、铑催化叠氮-炔环加成反应(RuAAC)和张力促进叠氮-炔环加成反应(SPAAC)，具有高效、显著的化学选择性和生物相容性(图1A)。构建手性分子的对映选择性点击化学鲜有报道，这可能是因为在快速点击过程中很难建立立体化学控制模式。阻转异构也称轴手性，由于围绕单键的自由旋转受限形成阻转异构体(图 1B)。阻转异构体广泛存在于天然产物、药物和材料科学中(图1C)。此外，阻转异构体也可以作为手性形成的控制源，例如BINAP作为手性配体。
浙江大学崔孙良团队报道了铑催化叠氮和炔烃的阻转异构性点击环加成反应，在非常温和的反应条件下，以优异的产率和对映选择性快速获得阻转异构三唑(图1D)。
作者选择苄基叠氮1a和炔烃2a作为模型底物来优化反应条件。最佳反应条件为 [Rh(COD)OH]2(1 mol%)，Carreira型配体(S)-L3 (2 mol%)，DCM是最佳溶剂。X射线衍射分析确定产物3a为(S)-绝对构型。使用Carreira型配体(R)-L3(2 mol%)时，反应也可以顺利进行，生成反构型的三唑(R)-3a。
在优化的反应条件下，作者研究了这个阻转异构点击环加成反应的底物范围(方案3)。首先研究了叠氮片段的范围。该反应适用于广泛的芳基叠氮化物，包括氟、氯、碘、氰基、硝基、炔烃、三氟甲基、酮、酯和氨基等官能团在该反应中均耐受，取代位置和电子效应对产率和对映选择性的影响很小。萘酰叠氮、吡啶-3-酰基叠氮和吲哚-5-酰基叠氮也适用，多种烷基叠氮化物也能很好地进行这个点击反应，呋喃、噻吩、吲哚、烯烃、炔烃、磺酸盐、氨基、酯、酮、氯、吡喃等多种官能团都能在这个反应中耐受。氨基酸衍生的叠氮化物、季碳系叠氮化物和聚乙二醇系叠氮化物也可以优异的产率和选择性提供相应的三唑。这种环加成反应同样适用于具有生物学意义的化合物。例如，胆固醇、生物素、葡萄糖衍生的叠氮化物和抗HIV药物齐多夫定可以通过环加成生成相应的轴向手性三唑，产率和对映选择性都很好(3av-3ay)。
接着对炔烃的范围进行了研究。当末端取代基为具有不同位置官能团的苯环、萘环或噻吩环时，可以生成相应的阻转异构三唑产物，产率和ee值(4a-4j)都很好。对于烯烃和烷基取代，环己烯和大体积烷基取代,可以获得良好的对映选择性(4 k, 4o-4q),而链烷基的ee值中等4l-4n, 60%(ee)，可能是由于空间位阻小，旋转限制小。此外，还对萘酚环的范围进行了研究。甲基、溴、苯基、甲酰基、氰基、炔基和甲氧基等官能团在不同的位置上的底物均能很好地参与该环加成反应。具有类似结构的药物如喹诺林-6-醇、1,2,3,4-四氢喹诺林-6-醇、四氢萘酚，点击反应也可以很好地进行，得到的产物具有良好的产率和ee值(4ab-4ad)。功能化苯酚取代炔烃与该反应兼容，得到的产物产率和ee值(4ae-4al)都很好，对氯、溴、酮、缩醛、羟基、烯烃和不饱和酮等多种官能团均有良好的耐受性。用氨基取代羟基，得到三唑4am，收率高，但ee值降低(99%，76%)。
阻转异构点击环加成产物的构型稳定性是影响其应用的重要因素。作者以化合物3a为模型底物，研究它在异丙醇中在不同温度下的热稳定性。如图1A所示，60°C时，3a的ee值在72小时后保持不变。在90°C时，48小时内ee值保持较高(93%)，72小时后ee值略有下降到89%。当溶液保持在120℃时，3a的ee值在12小时内平稳下降到91%，在连续加热到72小时后下降到74%。根据这些实验结果，ΔG‡和3a在120℃下的半衰期分别为34.6 kcal·mol-1和192小时(图1B)，表明轴向手性三唑产物具有良好的热稳定性。
接下来，作者进行了合成应用(方案4)。在标准条件下，1a和2a之间进行10 mmol规模的反应3小时，得到3a，其产率和对映选择性都很好。3a可以很容易地与N-Boc-(L)-苯丙氨酸酯化得到5。同时,3a可以有效地转换为相应的三氟甲磺酸酯6,6可以分别转化到7,8,9和10。膦氧化物10可以进一步还原为膦11。这些化合物保持了轴向手性，这些结果不仅丰富了轴向手性三唑类化合物的结构多样性，而且进一步验证了通过点击反应得到的阻转异构体具有良好的构型稳定性。
总之，作者开发了一种铑催化的叠氮和炔的对映选择性环加成反应，该反应具有反应条件温和、产率高、对映选择性好、可扩展性强、底物范围广等特点，为轴向手性三唑类化合物的合成提供了可靠、方便的途径。
DOI：10.1002/anie.202205037
