报道了铜催化的乙烯基硼酸盐与亚胺的不对称还原偶联，直接获得对映体富集的β-氨基烷基硼酸酯。将原位生成的手性α-硼烷基铜立体选择性加成到N–膦酰亚胺中，可获得高收率的非对映和对映选择性目标产物。
有机硼化合物是有机合成中重要的中间体，通过立体定向转化传递各种碳-碳(C – C)和碳-杂原子(C – X)键。手性有机硼化合物中包含氮官能团在合成化学中引起了极大的兴趣，因为在这方面它们是许多生物活性化合物的通用构建块，手性β-氨基烷基硼酸酯作为获取生物重要分子(包括β-氨基醇及其衍生物)的多功能合成中间体，以及在药物发现中作为β-氨基酸的生物同位体，引起了人们越来越多的关注。已经开发了几种优秀的催化方法来获得手性β-氨基硼化合物(方案1a)。例如，Miura小组和其他人报道了用二硼和邻苯甲酰羟胺通过在烯烃上顺序形成C-B和C-N键来产生目标化合物的铜催化的烯烃立体选择性氨基硼化反应，但其中包括一些不对称的例子。在含氮化合物上催化加成硼基团，如烯酰胺化合物和氮丙啶，可得到手性β-氨基硼化合物。还报道了相应的含氮二硼化合物的立体选择性脱芳。重要的是，目标分子也可以通过C−C键形成策略来制备。这种方法最近通过将手性仲烷基铜亲核试剂(由二硼和碱原位生成)加成到N-磺酰基或N-氨磺酰基涕胺上，以及通过烯酰胺与α-卤代硼酸酯的镍催化加氢烷基化反应实现。
近年来，利用Cu催化的不饱和化合物与π亲电试剂的还原偶联进行不对称合成以生产有用的有机骨架受到越来越多的关注。在过去的几十年里，Cu催化的不对称硼氢化反应中开始出现了含有1,8-二氨基萘(丹)配体的烯基硼衍生物，并将烯基硼化合物作为手性有机硼化合物的不对称合成的新型起始底物。因此，作者决定通过无环亚胺与含有阻碍硼取代基的乙烯基硼衍生物的还原偶联开发一种新的手性β-氨基硼酸酯的C−C键的形成方法。为了成功的开发，在CuH催化下尽量使每个π-底物的还原最小化，并且亚胺中添加二级硼基烷基铜(I)(方案1b)。本文报道了含甲基化苊醌(一种位阻硼配体)的乙烯基硼酯与无环亚胺的高度对映和非对映选择性还原偶联反应，生成手性β-氨基硼酸酯。该催化反应在温和的反应条件下生成稳定且可分离的含有两个连续立体中心的β-氨基硼酸酯化合物。
在硼烯与C−C键形成的加氢官能化反应中，如烯丙基取代和手性硼烷基铜的加成，频哪醇或二氨基萘被用作典型的硼配体，后者在多组分反应中通常表现出更好的效率和反应活性。因此，在40°C下，在LiOt-Bu和四甲基二硅氧烷(TMDSO)作为化学计量氢化物源的存在下，使用CuCl/dppbz(L1)作为催化剂，用1当量的N膦酰基亚胺1a和1.5当量的乙烯基硼化合物(2a)进行了初步外消旋研究。作为非对映异构体的混合物，成功地以62%的产率获得了所需的偶联产物(3a)(表1，条目1)，但该产物在室温下静置时不稳定，这限制了该产物的进一步分析和应用。当使用2b-B(pin)时，主要形成起始亚胺的还原胺副产物，这导致在1:1的非对映体比率下所需产物3b的产率较低(条目2)。接下来，作为2a和2b的替代物，研究了与2c-B(mac)的反应。虽然在Morken等人的报告中，B(mac)基团由于其空间体积而能够实现Pd催化的结合交叉偶联，但它在之前的不对称偶联物添加中显示出较低的效率，这可能是由于空间位阻。当最初测试时，2c[乙烯基B(mac)]给出了53%的产率和较低的非对映选择性(61:39)(条目3)。然而，继续对2c进行研究，以利用偶联产物3c的稳定性和易于有机转化的优势。在室温下，2c的量增加到2.5当量，导致1a完全消耗，产物产率的提高(条目4)。有了外消旋结果，与手性配体进行了反应，希望获得更好的立体选择性(条目5-12)。手性双膦配体(S，S)-Ph BPE(L2)没有给出令人满意的非对映体和对映体比率(条目5)，并且(R)segphos(L3)没有提供足够的偶联产物，其提供了还原胺产物作为主要产物(条目6)。利用josiphos型配体L4，以中等产率获得所需产物(3c)，但具有大大提高的非对映选择性和对映选择性(条目7)。使用(R，S)-Josephos(L5)的反应以62%的产率提供了所需产物3c，其具有高的非对映选择性(94:6 dr)和对映选择性(93:7 er)(条目8)。当使用聚(甲基氢硅氧烷)(PMHS)代替TMDSO作为氢源时，获得了类似的结果，er值略有降低(条目9)。反应温度的降低有助于在不影响所需产物的产率或对映选择性的情况下实现改进的非对映选择性(条目10)，并且它被选为进一步底物筛选的一般反应条件。此外，L6配体含有吸电子的Ar基团而不是L5的苯基，也提供了良好的立体选择性(条目11)。因此，它也被用于探索衬底范围。最后，当条目10中的不对称条件应用于乙烯基B(pin)时，以较低的分离产率获得所需产物，同时dr降低(条目12)
接下来，为了合理化硼基部分的性质对表1所示不同乙烯基硼衍生物的实验结果的影响，进行了DFT计算，以测量乙烯基硼化合物(2a−2c)的能级和α-硼基铜中间体的亲核性(方案1b中的I)作为硼基片段性质的函数(图1)。基于化学势和化学硬度计算乙烯基硼化合物(2)的全局亲电指数(GEI)以评估其亲电性：2a(dan)为0.92eV，2b(pin)为1.04eV，2c(mac)为1.29eV。2c的较高值表明2c是亲核Cu催化剂的合适亲电试剂。然后，计算碳阴离子碳的原子电荷(q[C])和Wiberg C−B键级，以评估α硼基铜中间体的亲核性。然而，没有发现显著差异，特别是I-B(pin)和I-B(mac)之间的差异。由于α-硼基硼酸铜中间体的电子和空间相似性，乙烯基b (mac) (2c)优于乙烯基b (pin) (2b)的效率可归因于其在多组分反应中加氢铜化步骤中具有更好的化学选择性。
在确认了2c在还原偶联中作为新的烯基硼酸衍生物的可能性后，继续研究底物范围(方案2)。1a和乙烯基b (mac) (2c)与配体L5大规模反应，得到产率高且不损失立体选择性的手性β-氨基硼酸酯产物。然后测试了L5和L6配体与4-溴苯基-磷酰亚胺和2c的偶联反应。虽然L5的表现与之前相似，但L6的er值降低了3d。因此，最终决定继续研究亚胺(1)与乙烯基b (mac)的作用范围，并以L5作为最佳配体(方案2)。N-膦酰芳基亚胺在芳基的对位上有卤素取代基，以高的非对映比(94:6 ~ 98:2)和对映比(91:9 ~ 93:7)形成了收率高的理想产物(3d−3f)。强吸电子取代基，如三氟甲基和甲氧羰基，对偶联反应(3g和3h)的产率或非对映体或对映体选择性没有显著影响。在对位上具有给电子芳基取代基的亚胺得到的产物(3i−3k)具有良好的产率和立体选择性。有趣的是，具有邻取代基的亚胺可以得到所需的产物(31和3m)，但对溴苯基亚胺(1m)的非对映选择性降低(86:14)，产率中等。含有联苯基、噻吩基、呋喃基或萘基的底物也与提供所需产物(3n−3s)相容。此外，对于不饱和亚胺(1t)，得到了相应的1,2加成产物(3t)，这表明1,2加成比1,4加成更有利。为了确定新的偶联方法是否可以扩展到其他亚胺，研究了N-硫代膦酰亚胺、N-甲酰基亚胺、N-膦酰氯胺、烷基N-膦酰亚胺和内部B(mac)底物。不幸的是，这些亲电试剂都没有以期望的方式反应并产生相应的还原胺化合物作为主要产物。
接下来，对得到的手性β-氨基硼酸酯产品3c进行了有机衍生化(方案3)。B(mac)基团经过硼酸钠氧化得到相应的醇4，产率89%。所得醇通过Mitsunobu反应转化为手性氮杂啶5(产率76%)，而原始的非映对映体比没有恶化(方案3b)。氯化氢醇与盐酸·乙酸乙酯对N-膦酰基4的有效脱除产生了总收率为74%的盐6。将立体定向变换得到的旋光度值6与文献值进行比较，巩固了3c的绝对构型。此外，用氯乙酰氯和Et3N处理未纯化的氨基醇得到氨基醇7，用NaH以66%的收率处理后得到氨基醇8。最后，在改良的Zweifel烯烃条件下，对3c进行乙烯化反应，得到同丙烯基胺9。
总之，考虑到化学选择性、区域选择性、非映对性和对映选择性，开发了一种利用手性铜催化将乙烯基硼酸盐与亚胺还原偶联形成氨基硼酸盐的方法。引入以甲基化苊醌(mac)基为硼取代基的硼酸乙烯基，使偶联收率高，立体选择性高，对各种官能团具有良好的耐受性。硼部分的多用途有机转化，以及由此产生的β-氨基硼酸盐易于去除的N保护基团，证明了它们在有机合成中的实用性。
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01949
