摘要：铜催化烯烃的对映选择性自由基双官能化反应是合成α-手性烷基膦化合物的有效方法。该方法主要的挑战来自于P-H型试剂容易生成P中心自由基并且容易加成到烯烃的末端，导致反向化学选择性。在这篇文章中南方科技大学刘心元教授课题组提出了苯乙烯的高度化学选择性和对映选择性自由基1,2-碳膦酰化。成功的关键不仅在于利用了具有强键解离能的亚磷酸二烷基酯以促进理想的化学选择性，还利用阴离子手性N,N,N-配体来构造手性C(sp3)-P键。
烯烃是一类理想的有机合成原料，烯烃的对映选择性1,2-双官能化，可以在烯烃上同时构建两个新的邻位键，为富含对映体的复杂分子的合成提供有效方法。由于在温和条件下容易从自由基前体中产生自由基物种，自由基化学近些年来发展迅速。在这种情况下，自由基介导的对映选择性烯烃分子间1,2-双官能化在过去几年中蓬勃发展。其中，一系列对映体选择性碳官能化、胺化、氧化和卤化都已实现，构建了相应的手性碳-碳/杂原子键（方案1A）。关键的对映体控制步骤通常通过亲核试剂螯合的手性过渡金属物种与源自自由基烯烃加成的前手性烷基的相互作用来实现（方案1A）。尽管取得了这些进展，但尚未报道P-中心亲核试剂与烯烃的对映选择性自由基1,2-双官能化构建手性C(sp3)-P键。鉴于α手性烷基膦化合物在生物活性分子和不对称催化中的重要性，开发对映选择性自由基烯烃1,2-二官能化用于其合成至关重要。
之前刘心元教授课题组就报道了铜催化烯烃的对映选择性1,2-碳炔基化和碳胺化反应（方案1B），其中所用的配体均是基于手性金鸡纳生物碱的N,N,P-配体。具有P-H键的有机膦试剂是最常用的磷源之一，并作为亲核试剂参与了许多不对称合成。作者设想其可以作为理想的膦亲核试剂，参与烯烃的对映选择性1,2-二官能化（方案1C）。然而，该反应存在一些挑战。首先，由于P-H键的弱键解离能(BDE)，在氧化还原条件下P-中心自由基很容易由P-H型亲核试剂产生。 此外，P-中心的自由基容易加成到到烯烃的末端。第二，铜与P-H型亲核试剂的配体交换必须足够快，否则将很容易发生副反应（方案1C）。第三，膦螯合手性铜配合物对烷基自由基的对映选择性控制尚未确立。为了解决上述问题，作者认为，选择具有强BDE和酸性的P-H型亲核试剂是必要的，这样膦基团就可以化学选择性地加成到烯烃的内部位置。因此，剩下的挑战是开发手性配体用于对映选择性控制。在这篇文章中，作者提出了铜催化烯烃的高度化学选择性和对映选择性1,2-碳膦酰基化反应（方案1D）。成功的关键不仅是使用具有强BDE和酸性的亚磷酸二烷基酯来提高化学选择性，而且还利用空间位阻较小的阴离子手性N,N,N-配体来构建手性C(sp3)-P键。
作者选择烯烃1a，烷基溴化物3a，二乙基亚磷酸酯2a作为模板底物来探究最佳反应条件。作者首先选用金鸡纳生物碱衍生的手性N,N,P-配体，但是产物大都是自偶联产物A，作者猜想是由于铜催化剂与该配体形成的催化络合物体积太大而难以捕获自由基Ⅰ。于是，又换用常见的双恶唑啉配体，但是1a的转化率很低，这可能是由于铜的还原能力太弱难以启动反应。之后，换用了体积小的恶唑啉衍生的N,N,N-配体进行筛选得到最佳反应条件。
在得到了最佳反应条件之后，作者对反应的底物范围进行了探究。作者首先对烯烃的范围进行探究，发现在苯乙烯苯环的间位、对位存在给电子基或是吸电子基亦或是电中性的取代基都顺利得到了目标产物4-23，产率48-80%，ee值87-93%。邻位取代基不被兼容是因为反应过程中位阻较大。产物4与16的绝对构型经X射线衍射确定为S。多环芳基环取代的烯烃也是可行的底物，产率中等，ee值优异。杂芳环取代的烯烃，如吡啶27-29，嘧啶30，噻吩31，都可以顺利反应。脂肪族烯烃与内烯因为对自由基加成而言活性较低在该反应条件不适用。1,3-烯炔1b也可得到相应产物32。
之后，作者又探究了二烷基亚磷酸酯与自由基前体的范围。除乙基4外，甲基、正丁基、异丙基、异丁基和苄基也适用于反应，以中等产率得到33-37， ee值优异。不对称亚磷酸二烷基酯以1.4:1.0的dr值得到产物38。反应效率通常随着烷基空间位阻的增加而降低。许多α-酯或酰胺官能团的叔烷基溴化物表现出良好的反应性39-46，烷基氯化物在该反应条件下也能耐受，从而得到目标产物47-50。作者认为自由基物种的大空间位阻对于控制对映选择性至关重要。产物47很容易转化为简单的γ官能化α-烷基膦酸酯52，而没有明显的对映体纯度损失。
为了更深入的了解反应机理，作者首先由CuCl2和L6合成了L6Cu(Ⅱ)配合物D。通过X射线结构分析证明了配合物D的配位模式是阴离子三齿配位。后续的研究表明，配合物D和CuCl2/L6混合物在相同反应条件下以相似产率和ee值得到目标产物4（方案3B）。此外，实验发现配体的ee值与产物的ee值呈线性关系，这表明在决定对映选择性的中间态可能是由一分子配体参与进去的（方案3C）。采用BHT的自由基捕获实验发现，在标准条件下目标产物11的产率大大下降，同时发现了BHT捕获产物53和54的生成（方案3D）。自由基钟底物55和2a、3b反应没有得到目标产物，只得到了开环产物56（方案3E）。基于上述实验结果与此前的研究，作者提出了可能的反应机理。首先，在碱的存在下Cu(I) 与手性配体反应得到L6Cu(I)配合物II。配合物II后续与亚磷酸二烷基酯2配体交换生成配合物III ，配合物III还原自由基前体3得到Cu(II)络合物IV和自由R2 (方案3F中的途径a)。R2基团加成到烯烃1上得到前手性烷基自由基I。自由基I和配合物IV的相互作用得到双官能化产物4-52并再生了用于下一个循环的催化活性物种A。然而，另一个用络合物II还原3得到 L6Cu(II)配合物V和一个自由基R2以及随后的转变目前不能排除(方案3F中的途径b)。
总之，在这篇文章中南方科技大学刘心元教授课题组提出了铜催化的苯乙烯与烷基卤化物和二烷基亚磷酸酯的化学和对映选择性自由基1,2-碳膦酰化反应。具有强BDE的亚磷酸二烷基酯的利用对于抑制以P为中心的自由基的产生至关重要，有利于化学选择性的提升。阴离子手性N,N,N-配体在手性C(sp3)-P的形成中起着关键的作用。该方法底物适用性强可以耐受一系列芳基和杂芳基烯烃，亚磷酸二烷基酯以及各种卤代烷基前体获得不同官能化的手性α-苄基膦酸酯。
DOI: 10.1002/anie.202218523
