摘要：由于制药工业对开发光学活性的α-氨基硼酸衍生物作为α-氨基酸衍生物的生物异构体的兴趣与日俱增，催化不对称合成方法已经成为一种合成方法。本文中作者确定手性铜催化剂可以通过两种容易获得的原料（氨基甲酸酯和外消旋α-氯硼酸酯）的偶联实现α-氨基硼酸衍生物的对映选择性合成。此外，作者还介绍了在开发这种新方法中发挥关键作用的机理研究，这些研究为优化过程提供了指导。
手性α-氨基硼酸及其衍生物的对映选择性合成是有机化学中的一个重要目标，因为它们是一系列生物活性化合物中的亚基，并且是合成中的多用途中间体。尽管控制α立体中心的早期方法依赖于非对映选择性过程，例如通过手性助剂，其中手性催化剂控制立体中心的方法已经开始出现，包括烯基硼酸酯的加氢胺化、醛亚胺和酮亚胺的硼化、烯酰胺的加氢硼化、末端炔烃的串联加氢硼-加氢胺化，以及硼基取代的亚胺的氢化。
图1B概述了催化不对称合成α-氨基硼酸衍生物的补充方法，从市售关键蛋白a开始。首先，碳亲核试剂取代生成外消旋B，然后氮亲核试剂的不对称取代提供了富集对映体的目标C（挑战：控制立体化学、消除HCl、NH2R的过度烷基化等），作者已经证实，手性催化剂可以通过某些氮亲核试剂和外消旋亲电试剂实现这样的过程。在本报告中，我们在手性铜催化剂的帮助下，将这种对映体选择性C–N键形成策略应用于两种新的偶联反应，α-卤代硼酸酯和氨基甲酸酯，从而提供了获得所需对映体富集的α-氨基硼酸衍生物的现成途径（图1C）。
在最初的研究中，部分基于之前对光诱导、铜催化的不对称取代反应的一项研究，作者开发了一种方法，该方法在照射24小时后以良好的产率和对映选择性提供所需的C–N偶联产物（1a）（图2，eq 1；67%产率，94%ee）。在对照实验中，确定目标化合物1a在照射30分钟后以6%的产率和92%的ee产生（eq 2），并且在照射停止后C–N键形成继续，产率和对映选择性与优化的光诱导条件相似（eq 1对eq 3）。当光被完全排除时，仅观察到少量的产物1a（方程式4），这表明光对于启动不对称催化而不是维持不对称催化是重要的。
假设光可能释放出一种生成活性催化剂的物种，该活性催化剂可以在黑暗中实现对映选择性的C–N键形成，在优化的条件下检查了光催化剂（P2）CuCl对蓝色LED照射的稳定性，并确定配体P2的C–P键断裂是可检测的，双（3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基）膦（P3）（图2，方程式5）。当在之前的条件下使用配体P3代替P2时，但在黑暗中，对映选择性C–N键的形成以36%的产率和77%的ee进行（方程式6）。
在黑暗中对不对称耦合的这一有趣观察之后，作者探索了除P3之外的多种膦的使用，作者确定了市售的仲膦P1与CuCl和手性二胺L1结合，以良好的产率和高对映选择性实现了氨基甲酸酯对外消旋E1的取代（图3A中的1a）。这种催化不对称合成α-氨基硼酸衍生物的方法可应用于一系列底物，包括含有芳基氯、烯烃、醚、缩醛和酯等官能团的底物（图3A；有关官能团兼容性的其他信息，请参见支持信息中的表S-2）。带有环丙基取代基的亲电试剂在三元环（1m）没有可检测到断裂的情况下进行取代。
该方法对少量空气（通过注射器向反应容器顶部空间添加0.5mL：77%产率，94%ee）或水（0.2当量：68%产率，93%ee）不高度敏感。此外，在0.5毫摩尔级（图3A）和克级（1.37克产物，70%产率，在α-氨基硼酸衍生物1a的情况下为96%ee）上获得了类似的结果。在酸性条件下，氨基甲酸酯1a可以很容易地转化为铵盐2，产率为88%，而不会侵蚀ee（图3B）。
尽管由于偶联产物在硅胶上水解的相对稳定性，我们通常使用CMe2Bn取代的氨基甲酸酯作为亲核试剂，但H2NBoc也用作合适的亲核试剂（1n）。最后，当使用尿素而不是氨基甲酸酯作为亲核试剂时，获得了一种很有前途的铅（在我们的标准条件下，无需单独优化，产率为45%，ee为77%）。
作者已经进行了初步的机理研究，以深入了解这种新的铜催化不对称碳氮键形成过程。在偶联反应结束时，未反应的亲电试剂对映体富集（例如，图4A顶部：56%ee），表明手性催化剂与底物的一种对映体反应更快，从而实现动力学拆分。与此结论一致，当亲电试剂的特定对映体与催化剂的两种对映体单独反应时，由于匹配/不匹配的立体化学，产物形成以不同的速率发生（图4A的底部）。在这两种情况下，亲电试剂的取代主要发生在碳的立体化学反转。
通过31P NMR光谱监测亲电试剂E1的铜催化对映选择性取代，发现在2.5分钟内消耗了二级膦P1，并在δ−2.3处出现了相应的新物种（图4B；铜催化C–N偶联的典型反应时间：24小时）。作者已将该物种鉴定为叔膦P4（X射线晶体学），它是亲电试剂将仲膦P1烷基化的产物。
由于这种快速的P-烷基化，假设在亲电试剂E1的对映选择性取代过程中，磷化氢P4而不是磷化氢P1充当铜的辅助配体。与这一建议一致，在标准条件下，使用叔膦P4代替仲膦P1导致以基本相同的产率和ee进行偶联。
随着亲电试剂的结构发生变化（图3A），在标准条件下生成的叔膦的结构也发生变化。尽管在早期反应优化过程中考察了大量的二级和三级膦，但尚未探索α-膦硼酸酯，如P4。有趣的是，磷化氢P4在几种偶联的情况下提供了改进的结果，其中市售的P1提供了适度的产率和/或对映选择性（图4C）。
总之，作者开发了一种模块化的新方法，通过铜催化氨基甲酸酯的N-烷基化，通过容易获得的外消旋α-氯硼酸酯，催化不对称合成α-氨基硼酸衍生物，这是一类具有重大生物医学意义的含硼化合物。该对映体选择性C–N键形成工艺采用了市售催化剂组分（CuCl、手性二胺L1和仲膦P1），并显示出良好的官能团相容性。机理研究表明，手性铜催化剂实现了外消旋亲电试剂的动力学拆分，并且在反应条件下，仲膦P1被α-氯硼酸亲电试剂烷基化；生成的叔膦可能在对映体选择性C–N键形成过程中充当铜的配体。通过使用基于富含稀土金属的催化剂，正在进行其他努力，以扩大外消旋烷基亲电试剂与杂原子亲核试剂的不对称取代反应的范围。
Enantioselective Synthesis of α-Aminoboronic Acid Derivatives via Copper-Catalyzed N-Alkylation
Giuseppe Zuccarello, Suzanne M. Batiste, Hyungdo Cho, and Gregory C. Fu* （美国加州理工学院化学与化学工程系）
DOI：10.1021/jacs.3c00038
