交叉偶联反应是有机化学中构建新的化学键的有力途径之一。通常来说，亲核试剂如有机金属或有机硼试剂用作与亲电试剂偶联的前体。最近，使用两个亲电试剂作为基底的还原性交叉偶联已成为建立C-C键的有效策略。这种亲电交叉反应有着很好的步骤经济型以及选择性。然而，两个化学惰性键之间的还原性交叉偶联仍然是合成化学中的巨大挑战。

方案1：通过芳基亲电试剂的交叉偶联形成C（芳基）–C（芳基）键

芳香族的C–N和C–O键在有机化学中很常见，它们通常在化学上不反应，但是这些键的催化裂解和偶联具有重要的合成和机理意义。近一段时间，四川大学化学学院的曾小明教授课题组开发了使用铬催化实现的未活化的C（芳基）–N和C（芳基）–O键之间的还原性交叉偶联。该反应使用简单廉价的CrCl₂盐与重要的联吡啶配体和镁还原剂结合，在连续裂解苯胺衍生物的C（芳基）-N键和芳基酯的C（芳基）-O键时表现出高反应活性，从而使这两个未活化的分子交叉偶联并且不同的键以还原方式发生，形成C（芳基）–C（芳基）键（方案1b）。

作者使用含有邻亚氨基的苯胺1a和含有大位阻官能团的1-金刚烷基芳基酯2a开始条件筛选。经过一系列优化，在简单的CrCl₂下，使用富电子的4,4′- 二叔丁基-2,2′-联吡啶（dtbpy）作为配体，金属镁作为还原剂，以77%收率得到了目标产物。

接下来作者开始探讨该反应的底物适用范围。由下图可以看出，含有甲基或环丙基取代基的苯胺衍生物与芳基酯反应顺利进行，形成相应的邻芳基苯甲醛（方案2，图3b和图3c）。与富电子芳烃（3e）相比，缺电子芳烃中的C（芳基）–N键有助于与C（芳基）–O键偶联，从而实现高转化率（3d）。将富电子或贫电子的芳基支架结合到苯胺中并不会极大地影响亲电子的交叉偶联，以中等至优异的产率得到目标产物。与甲氧基取代的苯胺（3u）相反，与含烯丙氧基的亲电试剂的反应以较低的收率（3v）形成了偶联产物。交叉偶联显示出高的位点选择性，邻位 -C（芳基）-N键被芳基化，使其他位置的氨基取代基保持完整。该方法提供了一种合成氨基取代的和含醛的联芳基3w的方法。该方法在制备含苯并[ d ] [1,3]二恶酚-5-基化合物中的应用也很成功（3x和3y）。邻位甲氧基取代的苯胺并不影响C（芳基）–N键的交叉偶联，得到3z产物，而使用邻苯基取代的苯胺衍生物形成了痕量的相关偶联产物。

方案2

含有取代基的芳基酯如烷氧基，甲硅烷氧基，环丙基，三甲基甲硅烷基团不影响与苯胺1a的交叉亲电反应（方案3，3ab-ag）。在温和条件下（3at–ay），与含氟，多氟，三氟甲氧基或取代的苯基骨架的1-金刚烷基苯基酯的还原性交叉偶联反应也能顺利进行。由此可见，该反应适用性良好。

方案3

为了进行机理验证，即化学键优先被Cr破坏，作者进行了氘标记实验，该实验基于苯胺（1u）和芳基酯（2a）与Cr催化剂的反应（方案4）。通过淬灭1u与原位与D₂O 形成的活性Cr 的反应，鉴定出由C（芳基）-N键断裂形成的氘代化合物（D-4），并伴有痕量的均偶联化合物5（方案4，eq1）。相反，当与新戊酸芳基酯反应时，未检测到氘化的C（芳基）–O键断裂和均偶联产物（方案4，eq2）。可以考虑Cr与亚氨基螯合优先裂解苯胺中的C（芳基）–N键。随后，作者进行了CrCl₂/dtbpy与Mg 的化学计量反应，然后用氟代苯胺1d处理（方案4，eq3）。将混合物在40°C下搅拌2小时并用D₂O 淬灭后，通过C（芳基）-N键的裂解形成氘代化合物D-10，产率为20％。可以考虑反应性低价铬的形成，然后将其与苯胺连接以破坏C（芳基）–N键。dtbpy配体数量增加至2或3当量导致D-10的收率非常低。Cr与dtbpy的饱和配位可能不利于C（芳基）–N键的断裂。

方案4

接下来，作者进行了反应的转化与应用，利用Cr催化合成邻二取代苯甲醛。在标准条件下，通过1a与新戊酸萘酯的反应，C（芳基）–N和C（芳基）–O键之间的还原偶联产生萘化化合物3a，将其分离并在Cr催化下用Grignard试剂进一步处理（方案5）。含叔取代的芳基将亚丁基，甲氧基，氨基，硫代甲基，三甲基甲硅烷基，氟化物和氯化物掺入亚氨基的另一个邻位，得到邻二芳基化苯甲醛16a – h，总产率为68–82％。Cr催化的6-C（芳基）–N和C（芳基）–H键的顺序官能化被用于制备4-丙基环己基苯基和萘基取代的基序16i和j。C（芳基）-N键的还原偶联，然后C（芳基）-H键的氧化偶联，并安装了杂环2,2-二氟苯并[ d ] [1,3]二氧戊基是成功的（16k）。另外，通过该方案选择性地引入芳基和脂族支架导致形成2-乙基-6-（萘-2-基）苯甲醛16l。使用该策略（16m和16n）可接近芳烃中带有萘基，苯基和氟/甲氧基的三取代苯甲醛。

方案5

联芳基化合物中的醛基很容易被修饰并转化为二氟乙烯基支架，从而提供了一种通过后续的环合反应制备有机半导体材料相关的5-氟丙烯（18）的策略（方案6）。醛官能度氧化为羧基能够形成萘基苯甲酸（19）。通过羧基的环化和酰胺化，制备了对材料科学感兴趣的5 H-二苯并[ c，g ]铬基-5-酮（20）和具有生物活性的毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂21。

​

方案6

综上，本文报道了一种通过配体活化的Cr催化开发了未活化的C（芳基）–N和C（芳基）–O键之间的还原性交叉偶联。该反应是通过使用低成本的CrCl₂作为预催化剂，使用dtbpy作为有效的配体和镁作为还原剂来完成的。该方法可在温和条件下使两个化学惰性键和不同键之间形成亲电相互作用，从而形成C–C键。

Doi：10.1021/jacs.0c05730