摘要：直接不对称还原胺化是构建手性胺的最有效方法之一，其中扩展适用的胺偶联伙伴的范围仍然是一个重大挑战。在这篇文章中，作者报道了伯烷基胺作为氮源的铱催化剂和空间可调手性亚磷酰胺配体催化的直接不对称还原胺化反应。对反应机理的密度泛函理论研究表明，烷基胺底物作为铱的配体，通过(N)H-O(P)氢键吸引增强相互作用，氢化物加成通过外层过渡态发生，其中Cl-H 氢键起着重要作用。通过这种简洁的方法，cinacalcet，tecalcet，fendiline和许多其他相关的手性胺已经一步合成，产率高，对映选择性好。
富含N的烷基胺是活性药物成分的常见结构基序（图1a）。日益增长的需求推动了其合成方法的发展，主要包括两种途径，不对称氢化和还原胺化（图1b）。直接不对称还原胺化(DARA)是构建手性胺的最有效方法之一，它能够在一个步骤中将酮与胺偶联，而非走一条迂回途径，先通过亚胺/烯胺制备，而后还原和/或氮脱保护。对于过渡金属催化的DARA，胺偶联伙伴的适用范围仍然非常有限。除了分子内DARA之外，大多数报道的DARA的氮来源通常分为三类：用于合成伯胺的无机铵盐/氨；芳基胺，应用普遍的氮源，尽管有时产物中的芳基不需要并且需要除去，使用这种氮源可以得到仲手性胺产物；用于构建叔手性胺产物的仲胺源。此外，还报道了一些的特殊胺，包括苄基胺，二苯基甲胺，肼和酰肼。
此前，只有一例使用烷基胺MeNH2作为过渡金属催化DARA中的偶联伙伴，以及一些使用特殊烷基胺（如苄基胺，二苯基甲胺和烯丙胺）的实例也很少。甚至相应的N-烷基亚胺不对称氢化直接形成N-烷基胺的文献也非常稀少，其中在两种情况下，烷基胺原位转化为NiSH2Ph和N-Boc产物，以降低对催化剂的抑制作用。DARA研究中这种限制的主要原因之一是烷基不能通过二次相互作用与功能性催化物质配位或相互作用，例如氢键，π效应和静电相互作用。
含氮物质，特别是在这种情况下富含电子的烷基胺和亚胺对催化剂的抑制作用也是主要因素。伯烷基胺在DARA中的滞后发展的另一个原因是因为反应的直接产物是仲胺，其可以作为新的偶联伙伴继续与酮底物反应并形成叔胺。作者假设应用易于空间调节的手性配体，其能够在催化过程中有效地限制烷基的位置，以及添加剂的加速，可以解决该问题。
在本文中，作者报道了伯烷基胺和各种酮的高效DARA，用于合成相应手性仲芳基烷基胺（图1c）。即使烷基和催化络合物之间缺乏二次相互作用，但是具有庞大的3,3'-1-萘基取代基的亚磷酰胺手性配体成功地控制了反应的对映选择性过程。此外，作者进行了计算研究以提供关于反应机理的有用信息并揭示外层氢化物加成途径，其中存在两个H键吸引力起着重要作用，一个在亚磷酰胺手性配体的(P)O和(N)H之间，另一个在铱上的氯与亚胺底物之间。
首先，作者对反应条件进行了筛选，最佳反应条件如表1中条目19所示。在DARA反应中，添加剂已被证明可以显著提高反应的反应性和选择性。在这个反应中，异丙醇钛能够促进亚胺中间体的形成，路易斯酸FeCl3有效地提高了反应收率和立体选择性。
随后，作者对底物进行了拓展。首先，选取3-苯基丙胺作为代表性的胺偶联伙伴，探究了芳族酮的范围（如图3a所示）。当芳基上连接有吸电子基或者是给电子基时，对反应的产率和ee值都没有大的影响(3-21)。当采用有一定空间位阻的底物时，仍然以高ee值得到了相应产物(22-23, 26-29)。除此之外，在苯环上引入各种官能团，诸如硝基、卞氧基、硫醚、氨基甲酸叔丁酯、硼酸酯、酯，反应都能够顺利进行，产率和ee值都极佳(30-35)。将苯环取代为噻吩，反映效果也很好(36)。接下来，作者以苯乙酮或1'-乙酰萘酮为酮偶联伙伴，探索了伯脂肪族胺的范围。带有直链或环状烷基的纯脂肪族胺源，反映效果均不受影响。具有（杂）芳族链段的氮源也能很好反应。此外，催化体系还可以有效耐受NHBoc，烯烃和醚官能团。
基于芳基酮底物的良好反应性作者又将目光转向了脂肪族酮底物。具有直链，支链和环状链段的各种脂族酮与烷基胺充分反应，以高产率和高对映选择性得到了手性脂族胺。
作者后来又进行了克级反应，产率可达94 %，ee值可达96 %。为了进一步证明该反应的应用潜力，作者利用该反应合成了一系列重要的生命科学药物和关键中间体，如tecalcet , fendiline, rivastigmine中间体, orvepitant中间体。
最后，作者进行了机理研究。作者基于密度泛函计算以及之前一些铱催化的DARA相关文献，提出了可能的反应机理（如图5所示）。最初，甲胺与Ir配位并破坏由[Ir(cod)Cl]2和L3原位产生的二聚体，形成络合物II，其基本上通过甲胺的(N)-H与手性配体L3的(P)-O之间的氢键吸引而稳定（图5b，TS3-S），H-O距离为2.0埃。然后进行氧化加成，其中H2被活化并通过过渡态TS1加成到Ir(I)中，得到Ir(III)（中间体IV）。然后，进入的第二个H2分子优先与P的顺式位置配位而不是反式位置（参见图5中的竞争中间体IV'和IV〞）以形成络合物V。并且在亚胺底物的帮助下，它杂化并且所得的氢化物加成到Ir中以通过过渡态Ⅵ形成紧密的离子对络合物，其活化势垒为9.9 kcal/mol。
对映选择性发生在氢化物加成步骤中。从优化的过渡态可以看出，Ir上的氯离子与亚胺上的质子之间的距离为2.53埃，表明存在氢键相互作用（图5b）。氢化物从亚胺底物(TS3-S)的Si面加成在热力学上有利，得到胺产物并随着26.4 kcal/mol能量的释放回到络合物IV。
总之，西北农林科技大学常明欣教授课题组已经成功地将伯烷基胺用作各种酮的直接催化不对称还原胺化中的氮源。所应用的手性亚磷酰胺配体的显著特征是它们可自我调节以适应特定底物。该反应使用低至0.02 mol%的催化剂，并且对芳族和脂族酮均有效，以优异的对映选择性和高产率得到各种手性仲烷基胺。一系列药物和重要中间体在一个步骤中轻松合成。克级反应进一步证明了该方法的实用性。DFT研究表明胺底物充当过渡金属中心和氢化物加成的配体，氢化物加成通过外层过渡态发生，其中存在两个H键吸引力，一个在胺底物的(N)-H和手性配体的(P)-O之间，另一个在Ir上的氯离子和亚胺中间体上的质子。该方法极大地拓宽了当前不对称还原胺化研究的N-偶联伙伴的范围，为直接高效合成相关手性仲胺打开了大门。
