自1965年Rosenberg及其同事偶然发现顺铂的抗癌活性以来，以铂(Pt)为基础的抗癌药物的开发已成为一个日益流行的研究领域，卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、米利铂和七铂等被批准临床使用。今天，基于Pt的化疗已经成为治疗各种癌症的最可靠和广泛使用的癌症治疗方法之一，包括肺癌、宫颈癌、结直肠癌和胃癌。然而，铂类抗癌药物的恶心、耳毒性、神经毒性、肾毒性等严重副作用以及耐药严重限制了其在临床中的广泛应用。这些挑战促使人们研究副作用更小、治疗效果更高的基于Pt的新型抗癌药物。值得注意的是，机制研究和几种以不同二羧酸盐作为配体的Pt抗癌药物表明，中性二胺配体和阴离子二羧酸盐在决定Pt化疗的抗癌疗效和副作用方面都起着至关重要的作用。因此，开发未经研究的二羧酸骨架用于设计新的铂抗癌药物在这一研究领域具有重要意义。
由于偶联效应，2,2 ‘ -联苯酸与脂肪族二羧酸相比具有较强的离域倾向和较弱的配位能力。受抗癌作用途径的启发，作者设想芳香二羧酸盐的不同性质可以赋予Pt(II)二羧酸盐复合物更有效的癌细胞增殖抑制能力。2,2 ‘ -二苯甲酸配位Pt(II)配合物的合成报道非常有限，但由于该化合物的溶解度和内化能力较差，其抗癌能力较低。另一方面，由于缺乏方便制备二苯甲酸衍生物的合成方法，提高铂(II)芳香二羧酸配合物的抗癌效率具有挑战性。目前，合成2,2 ‘ -二苯甲酸的代表性方法是格氏试剂与CO2的羧基化、腈或酯的水解以及2-溴苯甲酸的化学计量Ullmann反应。这些反应有几个缺点，包括使用湿敏试剂，反应条件苦难，官能团相容性差，底物范围非常有限。最近，Gooßen小组报道了RhCl3·3H2O催化氧化羧酸定向的各种芳香酸在未分裂细胞中用Pt电极进行正交均偶联的合成。作为一种不同的策略，作者报告了第一个通过Ni催化还原偶联策略高效和发散合成二苯酸衍生物的例子，以及这些酸在Pt(II)抗癌试剂开发中的应用。
以2-溴苯甲酸为原料，优化了镍催化合成2,2 ‘ -二苯酸的反应条件。经过详细的反应条件优化，确定了最佳反应条件为NiCl2·DME (8 mol%)为预催化剂，L7 (16 mol%)为双齿配体，1.5当量Mn为还原剂，1.1当量KOt-Bu为关键添加剂，在DMF (1.5 mL)中85°C下反应2 h(方案1)。在此条件下，0.5 mmol的反应收率为96 %。进一步的实验表明，将反应时间缩短至1.5 h，产率略低，为91 % (条目2)。减少锰(1.0 eq)转换率变为85 %，产率变为77 %(条目3)。使用Zn作为还原剂，产率为85 %，而铟根本不能产生期望的产物(条目4)。增加催化剂和配体的负载并不能提高收率，而NiCl2·DME的负载减少5 mol%会导致转化率和收率显著降低(条目5)。反应温度是控制化学选择性的关键因素，当偶联反应温度高于60 ℃时，2的产率较高;在50 ℃条件下，脱卤产物苯甲酸成为主要产物。值得注意的是，当使用1.2和1.3等量的KOt-Bu时，产率分别下降到56%和0%(条目7)。用KH代替KOt-Bu产率为81 %(表S3)。这些结果共同表明，KOt-Bu不仅作为碱中和羧酸以防止脱卤反应，而且额外的10 mol%的KOt-Bu作为关键配体加速偶联速率(表1 vs . 7和8)。然而，进一步增加KOt-Bu的量会杀死催化剂并完全关闭反应。用DMA代替DMF，用NiBr2·DME代替NiCl2·DME，用L12代替L7，产率显著降低分别为66 %，74 %和81 %(条目9−11)。对照实验表明，镍催化剂、配体和还原剂在2,2 ‘ -二苯酸结构中起着至关重要的作用，因为在没有这些物质的情况下，反应不会产生期望的产物(条目12)。
研究了反应的底物范围。如图1所示，对位上的甲基、t-Bu和给电子的甲氧基对反应性没有显著影响，2b、2c和2d的分离率分别为82 %、93 %和88 %。含间硅氧烷醚的底物可耐受，产物2e和2f的产率中等，分别为64 %和73 %。此外，与含硅醚的底物相比，富电子的含烷基醚底物表现出更高的偶联效率，相应的二苯酸衍生物(2g−20)的分离产率在83 % ~ 95 %之间。2o是唯一的例外，收益率为63 %。接下来，研究了这种新方法的官能团相容性。对三取代烯基(2p)、氨基(2p−2t)和氰基(2u)进行了耐受性实验，并以优异的收率合成了目标二苯酸类似物。已经充分证明，在药物中引入氟原子可以显著影响其性质，包括酸度、代谢稳定性和生物利用度;因此，作者研究了含氟、三氟甲基和三氟甲氧基的起始原料的偶联效率，发现在优化的反应条件下(2v – 2ac，分离产率83 % – 97 %)，所有被测底物都能顺利合成。与3-甲基和3-甲氧基取代的2-溴苯甲酸等具有位阻的底物也发生了偶联反应，但产率为中等至良好。值得注意的是，3-溴噻吩-2-羧酸也被耐受，[3,3 ‘ -双噻吩]-2,2 ‘ -二羧酸的产率为51 %。
除了2-溴苯甲酸外，作者还对2-氯苯甲酸和2-碘苯甲酸的还原偶联感兴趣。发现没有必要重新优化反应条件，2-氯苯甲酸的使用能够以83 %的产率和99 %的产率提供所需的产物2a′和2b′。给电子MeO基团对反应性影响不显著;然而，MeS组的存在导致产率下降65 % (2c ‘ vs 2d ‘)。以87 %和83 %的收率分别获得了含氟和含三氟甲基的产物2e ‘和2f ‘，表明该方法对所利用底物的电子性质不敏感。在优化后的反应条件下，对2-碘苯甲酸类似物进行了研究。与2-溴苯甲酸和2-氯苯甲酸衍生物一样，所有期望产物(2a″−2h″)的产率均高于90 %，但2e″的产率为81 %。
在检查了该合成方法的底物普遍性后，作者决定阐明这种偶联背后的机制。根据先前报道的研究，推测这种还原偶联可能通过Ni(0)−Ni(II)−Ni(I)−Ni(III)−Ni(I)−Ni(0)这一催化循环。为了验证这一假设，首先从Ni(COD)2和L7中制备了Ni(0)络合物C1，分离产率为80 %(图2a)，与该Ni物种进行催化反应，看看催化循环中是否确实涉及Ni(0)中间体。如图2b所示，Ni(0)物种C1可以催化2-溴苯甲酸的还原偶联，以几乎定量的产率产生2,2-二苯甲酸，这表明Ni(0)参与了催化反应。不幸的是，由于溶解度和稳定性问题，我们无法合成或表征Ni(I)、Ni(II)和Ni(III)中间体。接下来研究了自由基清除剂对1a反应性的影响，包括BHT、TEMPO和1,1-二苯乙烯。虽然BHT和1,1-二苯乙烯的加入不会影响这种还原偶联，但TEMPO的存在完全停止了反应(图2c)。这些获得的结果表明，催化反应不涉及自由基物种，TEMPO可能杀死原位生成的催化剂，并导致偶联没有转化。根据机制研究和先前报道的调查结果，提出了一种机制，如图2d所示。催化循环始于在Mn存在下由预催化剂NiCl2·DME形成Int-1，其将与原位生成的2-溴苯甲酸钾进行氧化加成以产生Int-2。Int-2可以被还原为Ni(I)物种Int-3，导致在第二次氧化加成发生后形成Ni(III)中间体Int-4。在还原消除步骤之后获得所需产物2，并再生Int-1以关闭催化循环。
在各种二苯酸衍生物的不同合成的推动下，作者接下来专注于抗癌Pt(II)剂的制备。如图3所示，首先使用KOt-Bu对二苯酸类似物进行去质子化，在室温下在THF中以定量产率得到[1,1’联苯]-2,2’-二羧酸钾，并由K2PtCl4和相应的二胺以80 %至93 %的高产率制备Pt-1络合物。在AgNO3存在下，Pt-1配合物与[1,1’联苯]-2,2’-二羧酸钾在ddH2O中混合时发生配体交换,得到Pt-2的产率为66 %至94 %。值得注意的是，采用具有不同官能团的Pt-2配合物，包括环丁基(Pt-2a)、三氟甲基(Pt-2b)、噻吩基(Pt-2c)，以及从环己烷-1,2-二胺(Pt-2a-c)到乙烷-1,2-二氨(Pt-2d)、苯-1,2-二氨基(Pt-2e)和铵(Pt2f)的二胺配体都适用于制备Pt(II)试剂。
总之，铂抗癌药物严重的副作用加上耐药性，促进了对新的铂基抗癌药物的研究，这些药物具有较低的副作用和较高的治疗效果。然而，缺乏合适的二羧酸配体已成为该领域的一个主要挑战。为了解决这个问题，作者开发了Ni催化的二苯酸衍生物的发散合成的第一个策略和几种基于Pt(II)的抗癌剂的研究。预计这些Pt-2配合物中的一种在未来经过系统修饰后可以发展成为先导化合物。
https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01625
