三氟甲基(CF3)是开发药品、农用化学品和先进功能材料的重要官能团之一，在有机分子中引入CF3可以显著改善其生物学特性。构建Csp3-CF3键的碳立体中心是一个具有挑战性的课题。通过交叉偶联反应进行的过渡金属催化的不对称三氟甲基化是获得手性三氟甲基化化合物的一种途径，但缺乏高效的催化体系和有限的底物范围限制了其广泛的合成应用。3,3,3-三氟丙烯(TFP)是一种廉价的大宗工业化学品，可以作为获得手性三氟甲基化化合物的前手性化学原料，但目前从TFP不对称合成三氟甲基化化合物的研究还很不成熟，通常需要在TFP上安装一个官能团如吸电子基团和π体系来促进非对称过程。因此，需要开发通过TFP的立体选择转化直接而经济有效地获得手性三氟甲基化化合物的有效方法。镍催化TFP的不对称二碳功能化可以同时形成两个新的碳-碳键并生成一个新的α-CF3立体中心，但α-CF3烷基金属中间体的β-H和β-F消除会阻碍这一过程。上海有机所张新刚研究员团队报道了镍催化TFP与芳基和叔碘的对映选择性二碳功能化反应。在合适的手性配体的辅助下，镍络合物催化TFP快速自由基加成生成α-CF3烷基自由基与手性镍(II)反应，控制α-CF3立体中心的对映选择性性；产生的高活性α-CF3烷基镍(III)中间体快速还原消除得到目标产物。
作者首先对镍催化TFP对映选择性烷基化反应进行优化，筛选发现使用NiBr2·DME催化剂和异丁基取代的双噁唑啉配体L6，以二甲醚作为溶剂，添加锌粉作为还原剂，收率和对映选择性最好。
作者在最佳反应条件下考察了芳基碘化物与叔丁基碘化物对TFP二碳功能化反应的底物范围。各种含不同电子性质取代基的芳基碘化物均适用于该反应，产物产率好，对映体选择性高，缺电子的碘化芳基比富电子的底物产率更高。芳基溴也适用于该反应，产率较低，但ee相当，芳基氯化物不适用。该反应具有良好的官能团耐受性，酯，酮，醛和腈、硼酸酯等都与反应相容。含有酸性质子的底物如磺胺和醇、含吡啶和噻吩的芳香碘化物也可顺利偶联，具有良好的产率和较高的对映选择性。芳基碘化物的底物范围也可以扩展到复杂分子如D -丝氨酸、硫巴坦衍生物，证明了其在药物化学方面潜在的应用性。该反应对空间位阻敏感，如邻位取代的芳基碘化物产率较差。作者接着研究了具有不同侧链的叔烷基碘化物。邻苯二酰亚胺取代的叔烷基碘化物使得TFP与各种芳基碘化物以高ee实现了二碳功能化。1-溴-3碘苯也能在碘化芳基位选择性地形成C-C键。不同链长的叔烷基碘化物的侧链不影响反应效率和对映选择性。此外，叔烷基碘化物被不同的重要官能团取代，如酯、烷基溴、氰基、酮和吲哚基团，都能以较高的ee得到相应的产物。最后，环底物也适用于该反应，表现出较高的ee(89-90%)和1.2:1 dr。通过对化合物4i和5b的x射线晶体结构分析，确定手性三氟甲基化产物4和5为R构型。一级烷基卤化物和二级烷基卤化物以及取代的TFP不适用于该反应。
为了证明反应实用性，作者进行了克级反应，以更高的收率和相当的ee得到了目标产物。生成的产物可以作为各种转换的有用构建块。用N2H4·H2O去除化合物5b上邻苯二酰亚胺基团的保护，几乎完全转化得到6。6可以很容易地转化为烷基叠氮化合物7a。6与羧酸8缩合得到酰胺7b。2-氯嘧啶与6的反应也进展顺利，以良好产率得到含嘧啶化合物7c。
作者进行了自由基捕获实验研究反应机理。在标准反应条件下，在1,2a和3a的反应混合物中加入TEMPO，反应被完全抑制。用α环丙基苯乙烯进行自由基钟实验，得到了开环产物11a和11b的混合物。这些结果清楚地表明烷基自由基参与了反应。以苯基叔丁基硝酮(PBN)为自旋捕获剂的电子顺磁共振(EPR)研究进一步支持了这一推论，检测到捕获的叔丁基自由基和/或α-CF3烷基自由基自旋加合物。
作者提出了两种可能的机理。路径I:反应开始于镍(I)物种 [NiILnX] (A)的形成。A通过单电子转移(SET)途径与叔烷基碘化物反应生成叔烷基自由基和镍(II)物种[NiIILnX2] (B)，生成的B被Zn还原生成镍(0)[Ni0(Ln)]，再与芳基碘化物氧化加成生成芳基镍(II)配合物[Ar-NiII(Ln)-X] (C)。叔烷基自由基被TFP捕获形成新的α-CF3烷基自由基D。D与C结合产生关键的中间镍(III)配合物E，其中手性配体控制立体选择性，形成高活性的手性E。最后，E经过还原消除生成手性三氟甲基化产物，再生Ni(I) (A)。路径II: [NiILnX] (A)与芳基碘化物的双分子氧化加成引发反应，生成芳基镍(II)配合物C，其中镍(II)配合物B被锌还原生成配合物A。随后，C被锌还原生成芳基镍(I)配合物[Ar-NiI(Ln)] (F)，F通过SET途径与叔烷基碘化物反应生成C和叔烷基自由基。叔烷基自由基被TFP捕获生成新的烷基自由基D。D与C结合生成关键的中间体E。最后，E还原消除生成最终产物并再生A。
总之，作者开发了一种高对映选择性的镍催化TFP与芳基和叔烷基碘化物的烷基芳基化反应。镍催化剂与手性双噁唑啉配体的结合使该方法能够有效地合成多种手性三氟甲基化化合物，具有高对映选择性。该方法具有合成方便、反应条件温、官能团耐受性好等优点。初步的机理研究表明，该反应涉及一个自由基串联过程。
DOI：10.1038/s41467-022-33159-2
