陈小元/杨黄浩/林立森Angew:催化微环境可控型纳米反应器用于NIR-II荧光监测的化学动力学治疗

▲第一作者：陈涛

共同通讯作者：陈小元教授，杨黄浩教授，林立森教授

通讯单位：福州大学，新加坡国立大学

论文DOI：10.1002/anie.202102097

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本文构建了一种催化微环境可控型纳米反应器（CMTNs），用于近红外二区（NIR-II）荧光成像监测的化学动力学治疗（CDT）。通过将MoO₄^2-催化剂和碱性碳酸钠包封在CMTNs内部空腔中，CMTNs可以为MoO₄^2-催化过氧化氢（H₂O₂）生成单线态氧（¹O₂）提供有利的pH条件。并且鉴于谷胱甘肽（GSH）无法随意穿过脂质体的磷脂双分子层，CMTNs还可以避免GSH与金属基催化剂发生螯合作用造成催化剂失活，从而有效地保护MoO₄^2-催化剂。

背景介绍

由于¹O₂具有很好的抗肿瘤效果，开发在癌细胞内产生¹O₂的有效抗肿瘤策略引起了广泛的关注。目前常用的基于¹O₂的治疗方法——光动力疗法（PDT）是通过光敏效应产生¹O₂进行抗肿瘤治疗。但是，基于光敏效应产生¹O₂这一途径容易受到肿瘤区域乏氧、组织穿透深度有限等因素的影响。化学动力学治疗（CDT）是一种新兴的癌症治疗技术，可以在乏氧或黑暗环境下通过催化反应利用内源性H₂O₂产生高细胞毒性的活性氧（ROS）。因此，CDT有望克服由光敏效应产生¹O₂用于抗肿瘤治疗过程中遇到的难题。

然而，要发挥催化剂最佳的催化效果通常需要特定的pH条件，而细胞中pH值相对稳定，很难为催化反应调节合适的pH值。并且，癌细胞中高水平的GSH可通过螯合作用严重抑制金属基催化材料的活性。所以，开发既能为催化反应提供有利pH环境，又可以保护催化剂免受GSH螯合作用影响的高效CDT体系具有重要的意义。

研究出发点

催化剂通常需要在特定的pH条件下才能发挥最佳的催化效果，而且癌细胞中高水平的GSH可通过螯合作用造成金属基催化剂失活。鉴于上述问题，本文设计合成了一种基于脂质体材料的催化微环境可控型纳米反应器（CMTNs）。CMTNs不但可以为抗肿瘤CDT提供合适的催化pH条件，还可以起到保护金属基催化剂的作用，避免GSH螯合作用引起的催化剂失活。不仅如此，在CMTNs中加入¹O₂响应的NIR-II比率荧光传感器，还可以实时观察体内¹O₂的催化形成，对于抗肿瘤CDT疗效的监测具有重要意义。

图文解析

首先，我们使用对ROS不敏感的饱和脂合成催化微环境可控型纳米反应器（CMTNs）（图1a）。而后系统的考察了游离的MoO₄^2-催化剂或CMTNs在不同条件下的催化性能。实验数据表明MoO₄^2-催化剂在pH值约为10.0~11.0的条件下可以有效地催化H₂O₂产生¹O₂，而在其他pH条件下催化效果显著降低（图1c,d）。但是，CMTNs在pH值为5.0~12.0的条件下均可以有效地催化H₂O₂产生¹O₂（图1e）。即使在GSH存在的条件下，CMTNs仍然保持较高的催化活性（图1i）。

▲图1. CMTNs的基本表征及其在不同条件下催化H₂O₂产生¹O₂的性能考察

接下来我们对CMTNs的体外细胞毒性进行了考察。实验结果表明CMTNs对癌细胞具有很强的杀伤作用（图2a,b）。并且随着CMTNs加入剂量的提高，CMTNs对癌细胞的毒性显著增强（图2c,d）。上述实验结果证实了CMTNs具有优异的癌细胞杀伤性能。

▲图2. CMTNs的体外细胞毒性考察

为了实时可视化成像分析CDT催化剂在体内的催化活性和跟踪CDT过程，我们在CMTNs中加入了¹O₂响应的NIR-II比率荧光传感器，该传感器由ROS敏感的荧光染料（IR1061）信号探针和稀土下转换纳米材料（DCNPs）参比探针组成。通过NIR-II比率荧光成像实时可视化分析体内¹O₂的催化形成，对监测抗肿瘤CDT的疗效具有重要的指导意义。

▲图3. CMTNs用于实时成像分析体内催化活性并跟踪CDT过程

最后，我们以MCF-7荷瘤小鼠为模型研究了CMTNs的体内抗肿瘤CDT效果。如图4a所示，荷瘤小鼠经CMTNs处理后，其肿瘤的生长受到显著的抑制。而且经过治疗后小鼠的体重没有明显的变化（图4d）。上述结果表明CMTNs作为抗肿瘤CDT试剂具有出色的治疗效果和良好的生物安全性。

▲图4. CMTNs的体内抗肿瘤CDT效果考察

总结与展望

本文开发了一种催化微环境可控型纳米反应器（CMTNs），用于NIR-II荧光成像监测的抗肿瘤CDT。由于离子和GSH不能随意透过脂质体的磷脂双分子层，将MoO₄^2-催化剂和碱性碳酸钠封装在脂质体的空腔中，CMTNs不仅可以为催化反应提供最佳pH条件，而且可以有效防止因GSH螯合作用致使的催化剂失活。同时，反应物H₂O₂和产物¹O₂可以在脂质体膜上自由扩散，使得CMTNs具有优异的化学动力学治疗效果。此外，在CMTNs中加入¹O₂响应的NIR-II比率荧光传感器，通过NIR-II比率荧光成像实时监测¹O₂的催化产生以及CDT治疗过程。这项工作不仅证明了CMTNs在¹O₂的催化产生及NIR-II比率荧光监测抗肿瘤CDT疗效的巨大潜力，而且提出了一种通过构建定制的催化微环境来促进化学动力学抗肿瘤疗效的新策略。