2013年, Zhang小组^[61]报道了首例二价钯催化下, 吡啶-噁唑啉配体L23促进的环状脂肪酮亚胺的不对称芳基化反应.反应在空气条件下进行, 以利于将生成的Pd⁰氧化成Pd^Ⅱ, 同时选用极性的三氟乙醇为溶剂以帮助加快质子化步骤, 从而提高收率(Eq. 56).反应的底物适应性较好, 吸电子硼酸也能取得较高的收率, 但芳基邻位有取代的硼酸对反应收率和选择性有明显的影响, 当选用2-甲氧基苯硼酸时反应在48 h后也仅有约15%的核磁收率.

反应的立体选择性可以通过如下模型来解释(Eq. 57), 转金属化后的钯物种中, 芳基处于噁唑啉环的对位, 而亚胺则从吡啶环的对位与铑配位, 为避免环上SO₂基团与配体中的叔丁基的位阻, 主要采取过渡态Ⅱ中的取向, Ar从亚胺的Re面进攻, 得到相应构型的产物.

       2014年, Lu, Hayashi等^[62]也报道了钯催化的环状酮亚胺的不对称芳基化.相比五元环系底物, 六元环状亚胺的反应性通常要低, 但加成产物却更容易经开环得到各种衍生物.对多种手性配体包括膦-噁唑啉、吡啶-噁唑啉、双膦、双烯等的考察结果表明, 手性膦-噁唑啉配体i-Pr-Phox可以给出最好的反应结果.值得一提的是, 反应条件中添加物AgBF₄, AgSbF₆, K₃PO₄及质子海绵的选择对收率和选择性非常关键, 一些情况下产物会发生消旋化, 因此还需要AgBF₄或AgSbF₆与碱性的K₃PO₄或质子海绵的组合以中和反应体系中的酸性.在各自的最优反应条件下, 反应大都可以取得很高的收率和极其优秀的对映选择性(96%~99.9% ee) (Eq. 58).

    2015年, Zhang, Xie等^[63]又报道了二价钯催化下吡啶-恶唑啉配体L23促进的环状磺酰亚胺酯的不对称芳基化反应.催化体系能实现优异的立体选择性控制(95%~99% ee), 但对于大位阻芳基硼酸、杂芳基硼酸及带有吸电子基团的芳基硼酸反应收率会有不同程度的下降. DFT计算表明反应中芳基插入亚胺的一步是反应的决速步, 也是选择性控制的关键步(Eq. 59).

在一系列钯催化的不对称芳基加成研究取得突破之后, Lassaletta, Fernández, Monge等^[64]进一步设计了一类新型的手性吡啶-腙配体, 也成功应用于之前报道的各种环状磺酰酮亚胺, 包括芳香亚胺、脂肪亚胺、酯基取代亚胺及磺酰二酮亚胺等的不对称芳基化反应中, 取得了优良的收率和对映选择性(Eqs. 60, 61).

      虽然过渡金属催化的酮亚胺的不对称加成近年来取得了很大的进展, 但是吲哚酮亚胺却一直是一类非常挑战的底物, 利用芳基硼试剂对其进行加成此前并未有成功的报道.最近, Zhang小组^[65]通过对底物中吲哚和亚胺氮上的保护基的详细考察以及系列手性吡啶-恶唑啉配体的筛选, 实现了钯催化下芳基硼酸对该类底物的不对称加成反应.研究发现, In-Pyrox为最优配体, 当底物分子中吲哚和亚胺氮上分别为2, 6-二氯苄基和叔丁基磺酰基时, 在三氟乙醇溶剂中, 70 ℃条件下, 反应可以取得了90%~98% ee (Eq. 62).

                                                                                                               化学慧定制合成事业部