2003年Grzyb小组^[21]用羧酸和胺甲酰咪唑盐在弱碱性下室温反应16 h得到叔酰胺.咪唑盐是由仲胺和N–N‘-羰基二咪唑 (CDI) 反应, 接着用碘甲烷甲基化得到 (Scheme 6).咪唑盐在通常情况下是固体结晶, 比氨基甲酰氯稳定得多, 可以长时间的储存, 如此就更加方便地用于酰胺的合成.

图式6  羧酸合成叔酰胺 Scheme6.  The synthesis of tertiary amides from carboxylic acid

反应机理如Scheme 7:胺甲酰咪唑盐和羧酸阴离子反应释放出N-甲基咪唑, 生成酸酐, 接着N-甲基咪唑进攻酸酐, 释放出二氧化碳和游离胺的同时, 生成烷基酰咪唑, 再和游离胺的反应生成最后产物酰胺.

图式7  叔酰胺的合成机理 Scheme7.  Synthesis mechanism of tertiary amide

2011年Liebeskind等^[22]发现硫代羧酸直接与胺反应活性很低, 得到的产物收率也低.于是该组在反应中加入了N, N-二 (三甲基硅基) 乙酰胺 (BSA), 提高反应效率.硫代羧酸和BSA快速 (4 min) 反应成O-硅烷基硫羰酯, 这是一种在原位上被活化的酯, 接着和胺发生高效率反应生成酰胺 (Eq. 10).反应机理如Scheme 8.

图式8  硫到氧转换酰胺化机理 Scheme8.  S-to-O switch amidation mechanism

2012年Townsend等^[23]用α, β-不饱和羧酸和异腈在微波的辅助下发生双组份偶联生成FCMA (formimidate-carboxylate mixed anhydride) 的中间体, 再通过1, 3-O-N的迁移得到N-甲酰基酰胺 (Scheme 9).产物是含有双键的酰胺, 因氮上连有甲酰基, 使得该类物质活性增强, 可以作为亲双烯体发生DA反应^[28].

图式9  N-甲酰基酰胺的合成 Scheme9.  Synthesis of N-formyl amide

2013年Vogel等^[24]用羧酸和亚磺酸三甲基硅烷在20 ℃下快速反应生成羧酸三甲硅烷盐, 得到的产物不做处理, 反应液直接升温到70 ℃再和亚硫酰氟反应生成羧酸和亚磺酸的混合酸酐, 再和胺、四氟硼酸银在20 ℃下反应生成最终产物酰胺 (Scheme 10).该反应是通过一锅法实现, 反应过程中释放出易挥发的二氧化硫、异丁烯和三甲基氟硅烷.

图式10  混合酸酐法合成酰胺 Scheme10.  Amide formation by mixed anhydrides

最后一步反应中如果不加入四氟硼酸银, 那么胺就有机会和酸反应生成亚硫酰胺而不是预期的酰胺.为了改变这种状况, 用非亲核的四氟硼酸阴离子代替亲核的碘离子.用四氟硼酸银中银离子, 沉降碘离子, 如此就可以让反应朝着预设的方向进行 (Scheme 11).

图式11  形成混合酸酐的机理 Scheme11.  Mechanism for formation of mixed anhydride

2015年Lipshutz等^[25]描述一种在水性胶束介质中形成酰胺/肽键且对环境友好的方法.用 (2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N, N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯 (COMU) 作偶联试剂, 2, 6-二甲基吡啶和TPGS-750-M提供温和的条件, 羧酸和胺的盐酸盐在室温下反应生成酰胺 (Eq. 11).水系反应介质是可回收的, 减少了对环境的危害.

2016年Thiemann等^[26]用PPh₃/CBrCl₃联合试剂参与不饱和酸和胺偶合生成酰胺的反应, 避免了处理酰氯的麻烦, 收率60%~84% (Eq. 12).此方法同样适用于合成酯、酸酐和O-酰基肟.

                                                                                                      化学慧定制合成事业部摘录