图式17 N-酰基氰胺自由基串联反应合成四环稠合喹唑啉 图式17. Radical cascade reaction of N-acyl cyanamides for the synthesis of tetracycle-fused quinazolines 脒为一类既是有多样性生物活性分子, 又是多功能的有机中间体.氰胺作为合成脒类化合物的一类重要前体, 已被广泛应用于合成各种脒类化合物.
2007年Malacria和合作者[52]报道了Bu3SnH/AIBN引发N-酰基氰胺99的分子内自由基串联反应高效构建四环喹唑啉100, 实现一步构建两个环骨架(Scheme 17).同时, 他们通过对反应条件的调整, 成功将该反应应用于合成天然生物碱luotonin A.作者基于底物考察的结果, 并通过密度泛函理论计算提出了以下反应机理: 2-碘代苄基氰胺和Bu3SnH/AIBN进行反应产生芳基自由基A, A发生碳氮叁键加成生成脒亚胺自由基B.活性中间体B进行6–endo–trig加成及芳化反应(烯基化合物发生的是还原反应), 或者[1, 5]原位取代和重排反应生成目标产物.
图式17 N-酰基氰胺自由基串联反应合成四环稠合喹唑啉 图式17. Radical cascade reaction of N-acyl cyanamides for the synthesis of tetracycle-fused quinazolines
几年后, 他们[53]又发展了N-酰基氰胺(101)的自由基串联反应合成三环喹唑啉102 (Scheme 18).作者对反应过程进行详细研究, 提出了以下反应机理: N-酰基氰胺和Bu3SnH/AIBN发生多步反应产生中间体A. A发生6–endo–trig加成生成B. B脱去自由基R3·生成中间体C. B和C之间进行自由基R3·迁移产生C和D. D最后发生自由基氢化生成目标产物.
图式18 N-酰基氰胺自由基串联反应合成三环喹唑啉 图式18. Radical cascade reaction of N-acyl cyanamides for the synthesis of tricycle-fused quinazolines
除了应用于环脒类化合物的合成, 通过氰胺反应合成链状脒类化合物也已有相关报道. 2012年, Larhed课题组[54]通过钯催化芳基三氟硼酸钾103和氰胺104的加成反应, 高效合成芳基脒类化合物105 (Scheme 19).他们以三氟醋酸钯为催化剂、6-甲基-2, 2′-二吡啶为配体和三氟乙酸为添加剂, 在微波促进作用下芳基三氟硼酸钾和氰胺发生亲核加成反应快速生成芳基脒.带供电子基团或者弱拉电子基团的芳基三氟硼酸钾都能参与反应生中等偏上的产率.基于实验结果, 作者对反应进行推断:二价钯络合物A和芳基三氟硼酸钾发生金属转移反应产生中间体B. B再和氰胺发生配体交换生成C, C进行碳氮三键的钯芳基插入反应产生D.最后, D进行质子化产生目标产物和钯催化剂.
图式19 钯催化氰胺和芳基三氟硼酸钾加成反应合成芳基脒 图式19. Palladium-catalyzed addition of cyanamides and potassium arlyltrifluoroborates for the synthesis of arylamidines
一年后, Larhed课题组[55]又证实了Pd(O2CCF3)2/6-甲基-2, 2′-二吡啶催化体系同样可以催化芳基甲酸(106)和氰胺107的脱羧加成反应, 生成芳香脒108 (Eq. 22).该反应对底物的适用范围有一定的局限性, 只有邻位带有供电子基团的芳香羧酸和脂肪氰胺适应于本反应.作者利用ESI-MS技术对反应过进行研究, 并通过密度泛函理论计算, 提出了类似芳基三氟硼酸钾和氰胺反应的机理(Scheme 19).芳基甲酸先和二价钯络合物进行配体交换生成羧基钯, 接着发生脱羧反应产生中间体B. B再进行配体交换、氰基的钯芳基插入反应和质子化串联反应即可生成目标产物.
类似地, 氰胺还可以应用于合成α-酮酰胺类化合物. Patel等[56]发展了钯催化氰胺109和α-酮酸110的串联反应高效合成α-酮酰胺类化合物111 (Scheme 20).在氧化条件下, Pd(O2CCF3)2催化α-酮酸和氰胺发生多步串联反应生成中等偏上产率的α-酮酰胺类化合物, 对卤素、氰基等官能团具有良好的兼容性.通过机理研究, 作者提出以下反应过程:氰胺和二价钯催化剂配位形成钯络合物A, 接着和α-酮酸氧化脱羧产生的酰基自由基在氧化条件下反应生成四价钯络合物B. B进行1, 2-位钯迁移生成C, 再进行还原消除反应生成中间体D和钯催化剂.最后, D在酸促进下发生水解反应生成目标产物.
图式20 钯催化氰胺和α-羰基羧酸脱羧加成反应合成α-酮酰胺 图式20. Palladium-catalyzed decarboxylative addition of cyanamides and α-oxocarboxylic acids for the synthesis of α-ketoamides 化学慧定制合成事业部摘录
