在许多色胺和色醇衍生物的氧化环化反应中，卤代环化反应的使用最为常见，可用于吡咯并吲哚啉（HPIs）和呋喃并吲哚啉（TFIs）骨架的构建，且两种骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中（图1）。3位卤原子的引入提供了后续骨架官能团转化的多种可能性，卤代环化反应引起很多有机合成化学家的关注，人们发展了很多高效的环化反应。但是，反应通常需要使用化学计量的有机（含碳）卤代试剂，例如PyHBr3、NBS、PIDA/CuBr2、DABCO衍生的溴盐和NBAc，因此往往产生有害或有毒的化学计量的有机副产物，不但为分离提纯带来了麻烦、提高制备成本，同时也影响我们的生活环境。因此，发展高效、廉价、绿色的卤代环化方法合成吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚啉衍生物具有十分重要的研究意义。
图1. 含有HPI和TFI的代表性分子
最近，香港科技大学的童荣标教授（点击查看介绍）课题组发展了一种绿色合成的新方法（图2）。基于对卤代环化反应的深入理解，作者以乙腈作为反应溶剂，室温条件下只需要使用简单的无机盐溴化钾或氯化钾（KX）和过硫酸氢钾复合盐（2KHSO5•KHSO4•K2SO4，oxone），便可将简单易得的色胺和色醇衍生物快速高效地转化为吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚啉衍生物。值得注意的是，反应中没有产生化学计量的有机副产物，而是得到了无机盐硫酸镁，由此为反应后处理以及提纯过程提供了便利。
图2. HPI和TFI传统的构建方法和绿色化学的方法
作者在简单的条件优化后对底物的适用范围进行了考察（图3），发现色胺衍生物的两个氮原子上进行吸电子基团取代时，能以良好的收率得到3-溴代吡咯并吲哚啉衍生物（2a-2p），吲哚杂环引入取代基对该反应的产率没有明显的影响（2j-2k, 2m, 2o）。当他们对色胺衍生物其中一个氮原子进行给电子基团取代时，无法得到所需要的环化产物。作者初步认为此类底物可能被oxone氧化为3-氧吲哚类化合物和氮氧化合物。为了进一步扩展底物的适用范围，他们采用色醇衍生物作为底物进行尝试，也能以良好的收率得到3-溴代呋喃并吲哚啉衍生物（2u-2z）。接下来作者在相似的反应条件下（oxone与KX）利用相同的底物尝试了3-氟代、3-氯代和3-碘代环化反应，实验结果表明反应只能以中等的收率得到3-氯代环化的产物。
图3. 底物适用性的考察
相比于以往发展的方法，作者发展的方法最大的优越性是反应没有有机副产物形成，不需通常情况下柱层析的分离提纯，由此为发展新的连续反应或“一锅法”反应提供了很好的机会。基于这一设想，他们尝试并实现了卤代环化/芳香烃卤化的“一锅法”反应，得到多卤代吡咯并吲哚啉衍生物（HPIs）和呋喃并吲哚啉衍生物（TFIs）（图4a）。吲哚的芳香环上引入卤素在有机合成中十分具有应用价值，卤代芳香烃产物可以发生多种钯催化剂参与的偶联反应，例如，作者展示了利用吲哚芳香环上溴取代的产物进行Suzuki偶联得到产物7（图4b）。另外，他们根据文献报道的方法对3位的溴进行取代反应得到化合物8。这些转化进一步证明了3位卤素和芳香环上的卤素非常具有应用价值，而作者发展的新方法可以方便地一步产生吡咯/呋喃并吲哚啉，与此同时修饰这些官能团。
图4. 连续反应和产物转化
为了进一步展示该反应的应用价值，作者完成了天然产物吡咯并吲哚啉类生物碱protubonine A和protubonine B的高效全合成（图5）。他们以商业化的色氨酸甲酯作为初始原料，先后分别对底物的两个氮原子进行Boc保护基修饰和乙酰化反应，消除Boc保护基后进行缩合反应得到化合物13，随后他们通过发展的溴代环化反应在标准条件下顺利得到所需的HPI产物14，在三氟乙酸的作用下消除保护基/酰胺化得到四环二酮哌嗪中间体15，15分别在银参与，水或乙酸的条件下实现了生物碱protubonine A和protubonine B的全合成。
图5. protubonine A和protubonine B的简洁高效全合成
小结
作者发展了一种环境友好的方法构建吡咯并吲哚啉（HPIs）和呋喃并吲哚啉衍生物(TFIs)，首次实现了此类不产生有机副产物的重要有机反应。该方法操作简单、对水和空气不敏感、后处理方便、底物适用范围广，可通过“一锅法”得到多卤代产物。这种合成方法能够快速实现生物碱protubonine A和protubonine B的全合成。相关工作发表在英国皇家化学会的Green Chemistry 上，文章的第一作者为博士后徐君，导师是童荣标。
另外，童荣标课题组以往报道了类似的绿色化学反应条件：使用oxone和无机卤代物（NaCl, KBr）取代经典的NBS、NCS和氯气等卤化试剂，从而实现不产生有机副产物的重要有机反应（图6）。
图6. 烯烃二氯化和Achmatowicz重排的绿色反应条件
化学慧定制合成事业部摘录
