双环[3.2.1]辛烷结构广泛存在于天然产物及生物活性分子中。有机分子催化在手性双环[3.2.1]辛烷化合物的合成中发挥了重要的作用，尽管以往发展的方法可通过Michael-aldol、Michael-Henry、Michael-isomerization-Michael或Michael-elimination-Michael等串联过程以简单的β-酮酯、酮分别与α,β-不饱和醛或硝基苯乙烯反应来实现该类分子的合成，但发展其他更为高效的催化方式及反应类型仍然十分必要。

最近，印度海德拉巴大学的Dhevalapally B. Ramachary教授等人报道了从2-烷基-3-羟基-1,4-萘醌与商品化的烷基烯酮出发，在有机分子催化剂的作用下通过不对称的[3+2]环加成反应得到苯并[7]轮烯产物。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 杂志上。

图1. 具有生物活性的双环[3.2.1]辛烷化合物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

底物2-烷基-3-羟基-1,4-萘醌可通过2-羟基-1,4-萘醌与醛发生三组分的还原烷基化或还原偶联反应来制备，然而到目前为止尚无报道2-烷基-3-羟基-1,4-萘醌类底物用于催化不对称转化中。作者首先利用L-脯氨酸作为催化剂促进2-羟基-1,4-萘醌1、醛3以及Hantzsch酯4的三组分还原烷基化反应发生，能以良好的产率得到烷基化的产物5。随后5和烷基烯酮6进行有机分子催化的串联Michael-aldol反应，能以高立体选择性得到苯并[7]轮烯。为了进一步了解该串联反应的特性，作者以5a和甲基烯酮6a作为底物，在非手性胺/碱的催化条件下对该反应进行条件优化，最终确定最佳的反应条件是DMAP作为催化剂、甲苯作为溶剂，在室温条件下，反应可以化学专一性地生成消旋产物8aa。

图2. 反应体系中可能发生的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后对该反应的不对称催化形式进行研究，选择2-苄基-3-羟基-1,4-萘醌5a与丁烯酮6a作为模板底物对条件进行筛选，主要考察催化剂的种类、反应温度、催化剂负载量等，综合考量产率和对映选择性，最终使用9-epi-氨基奎宁硫脲催化剂2k，三氟甲苯作为溶剂在室温条件下反应，以90%的产率、61/1的非对映选择性和95%的对映选择性得到目标产物8aa。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者在优化的反应条件下对底物的普适性进行了考察，首先固定丁烯酮6a，考察3-羟基-1,4-萘醌底物5使用不同芳香取代基和烷基取代基修饰时的反应情况，芳香环上取代基的位置和电性对反应结果影响很小，反应都能以良好的产率（65-96%）、中等到优秀的非对映选择性（2/1-36/1）和优秀的对映选择性（82-99%）得到目标产物。此外，当取代基为芳香杂环或烷基取代基时同样可以取得满意的结果。

图4. 以6a为底物对3-羟基-1,4-萘醌的底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者随后固定乙基乙烯酮6b作为底物，考察一系列3-羟基-1,4-萘醌底物的反应情况。催化剂2j和2k表现出相似的催化活性，产物的选择性都能达到中等至优秀水平，总体来说反应结果要稍差于丁烯酮。

图5. 以6b为底物对3-羟基-1,4-萘醌的底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还进行了衍生化实验。产物8aa在1当量硼氢化钠的作用下选择性还原其中两个羰基，以75%的产率、70/1的非对映选择性和95%的对映选择性得到三羟基酮化合物14aa。

图6. 衍生化实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者发现不同的碱对产物的稳定性和选择性都有较大的影响。产物8qa在DMAP的作用下非对映选择性有所降低，而在叔丁醇钾的作用下逆转化得到起始原料5q，产物8aa在催化剂2k的存在下同样表现出类似的结果。以上实验倾向于反应通过分步机理进行，并非协同机理。

图7. 不同的碱对产物的影响。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者根据反应结果提出了可能经历的过渡态。TS-1催化剂与底物具有很强的氢键作用，是优势过渡态，而TS-2中催化剂与底物的氢键作用较弱，是形成次要异构体的过渡态。作者还通过ESI-HRMS分析间接证明了过渡态的合理性。

图8. 反应的过渡态。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Dhevalapally B. Ramachary教授报道了有机分子催化的2-烷基-3-羟基-1,4-萘醌与烯酮底物的不对称[3+2]环加成反应，高选择性地得到苯并[7]轮烯产物。该反应具有良好的底物普适性，也是首例2-烷基-3-羟基-1,4-萘醌作为底物应用于不对称催化反应中。