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醇氧化为羧酸的实用方法2018-11-05

由于烷基羧酸是重要的有机合成子,做有机化学的小伙伴们经常需要合成烷基羧酸,但很多实验室的同学们都曾为这个反应头疼过。本文简单小结醇氧化为羧酸实用的制备方法。

1. 醇通过高锰酸钾、三氧化铬等氧化

通常情况下,我们会想到采用高锰酸钾三氧化铬重铬酸钾四氧化钌无机氧化剂。这类方法其实往往也可以得到产物,然而做过的同学都知道这类方法面临着如下问题:1)六价铬毒性大;2)副反应多,可能部分氧化成醛,也可能过度氧化发生C-C键断裂;3)官能团兼容性,强烈的氧化条件使得许多活性的官能团如氨基、不饱和键不能得到兼容;4)体系复杂,后处理困难麻烦(Org. Proc. Res. Dev., 1999, 3, 363; J. Org. Chem., 1986, 51, 3140.)。

2. 醇→醛→酸

一般做合成的人大多数会想到这条路线。虽然分两步走,但每一步都有高产率,好处理,相对于第一种方法而言,条件更加可靠,官能团兼容性更高,尤其是对于含有多个官能团的天然产物合成。

Step 1可供选择的方法大多数都是人名反应,发展很成熟,主要有:

铬(VI)试剂:Jones 氧化(Cr2O3/H2SO4/acetone);PCC(Pyrindium Chlorochromate)氧化;PDC(Pyrindium Dichromate)氧化等。这类试剂都很容易制备,也可以直接购买。PCC具有酸性因此对酸敏感的取代基可能会参与反应,而PDC能在中性环境下使用。一般操作较为简单,PCC/PDC氧化一般采用二氯甲烷作溶剂,后处理需要避免Cr(VI)对环境的污染。

DMSO氧化:DMSO-Cl2, DMSO-DCC 氧化 (Pfitzner-Moffatt Oxidation); DMSO-(COCl)2 氧化(Moffatt-Swern Oxidation)。这类反应一般条件温和,试剂需除水,反应生成的副产物二甲硫醚具有恶臭味,后处理需当心。

DMS-NCS 氧化(Corey-Kim Oxidation):DMS即二甲硫醚,机理跟Moffatt-Swern Oxidation类似。该方法一般适合于一级醇和二级醇的氧化,但对于烯丙醇和苄醇一般得到其卤代物。

高价碘试剂(Dess-Martin)氧化:一般利用商品可得或者制备的Dess-Martin试剂(前体IBX一般也行),利用二氯甲烷作溶剂。该反应很常用,操作简单,在室温快速进行,可以将伯醇氧化成醛。

TPAP/NMO(Ley-Griffith)氧化:NMO是钌的助氧化剤,可以使用催化剂量的TPAP。TPAP氧化能力弱,底物中若含双键也可以保留。伯醇仅氧化到醛,不会过度氧化为羧酸。实验步骤简单,反应进行的也非常快。因反应条件也很温和,此反应也适用于带易脱保护基的底物。

对step 2 而言,存在很多氧化醛的方法,但一般比较实用的方法是NaClO2/NaH2PO4/2-methyl-2-butene氧化(Lindgren−Krauss−Pinnick oxidation)。该反应最大的优点就是很强的多官能团的兼容性,结构中含有环氧、羟基、苄醚、卤素等在这个体系都可以兼容。

3. 氧气氧化一级醇到羧酸

如果能用氧气或者空气直接作氧化剂,则无疑是最绿色、最理想的途径。近期,中科院上海有机所麻生明院士课题组报道实现了铁催化下利用氧气甚至空气将醇氧化为羧酸。(Iron Catalysis for Room-Temperature Aerobic Oxidation of Alcohols to Carboxylic Acids. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8344-8347, DOI: 10.1021/jacs.6b03948)

尽管目前利用氧气氧化醇至醛/酮已经发展比较成熟,利用氧气氧化醇至羧酸则一直以来都充满着挑战。虽然目前已经取得了一定的进展(Science, 2010, 330, 74;Org. Lett., 2014, 16, 3428等),但是也面临着底物适用性狭窄、条件苛刻等问题。麻生明院士研究团队于2011年报道了使用硝酸铁和TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)作催化剂,加入催化量的NaCl,在氧气条件下很温和地将醇氧化成醛或酮(Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 1005)。基于这一研究,该团队惊喜地发现,从醇直接出发,加入催化量的KCl(非NaCl!)作添加剂,在氧气氛围下便能高效地得到羧酸。

Scheme 1. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.

为了证明该方法学的实用性,研究团队做了一系列的工作,对该反应进行放大量的实验。他们用40 mmol醇作底物,无论是用纯氧气或者掺杂的氧气空气混合气,都能以约90%的收率得到产物。甚至将底物的量放大到240 mmol,反应仍然可以获得非常好的结果。

Scheme 2. 图片来源:J. Am. Chem. Soc.

总结:

高效、温和、无污染、易于操作地将醇转化成羧酸,并且保证很好的官能团兼容性,一直以来都是有机合成中的一个挑战。传统意义上的高锰酸钾等无机氧化剂氧化的方法发挥着一定的作用,然而自身面临的局限性也是很大的。经由醇→醛→酸的路径的实际应用更广,在复杂结构的合成当中发挥着非常重要的作用。然而由于分步操作,加之部分氧化剂也较为昂贵等局限。麻生明院士课题组采用便宜易得的硝酸铁/TEMPO作催化剂,加入催化量的KCl作为添加剂,于室温条件下便可利用氧气或者空气作氧化剂将醇氧化成羧酸。该方法学操作简单,能放大到克级的规模,并可以应用到天然产物的后续转化中,无疑是非常具有实用和学术价值的工作。未来期待氧化领域能有更多更加漂亮的工作。