咨询电话:021-58952328
依序的Rh(III)催化C-H键活化和重排反应实现去芳构化螺环丙烷化2018-12-06

Rh(III)催化的C-H键活化反应是合成有机分子的重要方法。底物中引入氧化导向基团(DGox)的策略在该领域的研究中得到日渐广泛的应用,反应中DGox可同时作为导向基团和内源氧化剂。这一概念已得到诸多研究者的关注,深入理解该反应的机理并进一步开发新型的催化剂同样十分重要。德国明斯特大学的Frank Glorius教授课题组在以往的工作中(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 6033),将包含氧化性O-NHAc键的N-苯氧基乙酰胺与7-氮杂苯并降冰片二烯偶联,通过Wagner-Meerwein重排得到桥连多环分子。这种方法提供了一种构建高度复杂多环产物的有效途径,然而重排的驱动力以及O-N键断裂的原因尚不清楚。

最近,美国加利福尼亚大学洛杉矶分校K. N. Houk教授和德国明斯特大学Frank Glorius教授强强联手,报道了对依序的Cp*Rh(III)催化C-H键活化和Wagner–Meerwein重排反应的研究,进而对氧化性O-N键的断裂机制以及HOAc在反应中的作用进行分析,由此发现了前所未有的去芳构化螺环丙烷中间体。作者详细探讨了反应的机理,还发展了Cp*Rh(III)催化N-(萘基-1-氧)乙酰胺与具有张力的烯烃的去芳构化反应,由此合成各一系列的螺环丙烷。相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上,共同第一作者为Xiaoming Wang博士和Yingzi Li

图1. 去芳构化螺环丙烷化中间体的发现。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者在Cp*Rh(III)催化N-苯氧基乙酰胺与7-氮杂苯并降冰片二烯的反应中发现,Rh(III)催化的反应表现出非常规的反应活性。N-苯氧基乙酰胺衍生物在[1+2]环化过程中形式上充当C1组分,产生史无前例的去芳构化螺环丙烷中间体,随后经历进一步的分子内重排反应。根据文献的报道,这是通过苯酚衍生前体和烯烃偶联首次形成具有环丙烷单元去芳构化螺环结构的反应。实验和DFT计算研究表明,烯烃插入后的中间体在HOAc的作用下质子化、随后分子内进攻是形成去芳构化螺环丙烷中间体的关键步骤。

作者将[RhCp*Cl2]2与底物2混合,形成稳定的环金属化Rh(III)配合物A。他们首先深入研究了烯烃插入中间体B的形成和反应活性。配合物A在-40 ℃条件下与1当量的烯烃1a反应,通过1H NMR分析确定得到了预期的中间体B,产率为91%。然而,当温度升高到室温时,这种配合物的信号几乎完全消失,检测到约15%1H NMR产率的配合物4,且没有出现重排产物3。在形成Rh(III)配合物A的过程中也会形成HOAc。为了探究HOAc在该反应中的作用,作者在-40 ℃将2当量的HOAc加入装有中间体B溶液的核磁管中,立即观察到新物种5的形成,并且在-20 ℃时B完全转化为该新物种,产率为90%。他们通过2D-NMR发现,酚的苯环去芳构化形成螺环丙烷结构5。这种新物种5在26 ℃下可稳定存在约30分钟,随后重排产物3缓慢形成,48小时后以85%的产率检测到产物3。这些结果说明,B必须首先与HOAc反应形成关键中间体55再形成最终的重排产物3。Cp*Rh(OAc)2•H2O作为催化剂时也先形成5,随后在核磁管中转化为3

图2. 核磁共振波谱检测探究去芳构化中间体5的形成过程。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

为了解释形成关键中间体5的过程,作者研究了(2-羟基苯基)硼酸6和烯烃1a在1当量Cp*Rh(OAc)2•H2O存在的条件下反应,发现Rh(III)配合物7可能通过芳基硼酸转金属化后发生烯烃插入来完成。然而,配合物7发生β-N消除形成80%1H NMR收率的新的铑配合物8,并通过X射线单晶衍射分析证实了其结构。反应中未检测到重排产物3、去芳香化的中间体5或者C-O键还原消除的产物9,表明原位产生的Rh(III)物种7会优先经历β-N消除。

图3. 原位产生配合物7的反应活性。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

为了确认产生Rh(V)乃春中间体C时经历Rh(V)中间体的可能性,作者以Cp*Rh(OAc)2•H2O作为催化剂,研究(2-羟基苯基)硼酸6、烯烃1a与酰胺化试剂10混合的反应。在Cp*Rh(III)催化的C-H键酰胺化反应中,Chang提出了一种关键的Rh(V)乃春中间体。该反应的核磁产率为43%,烯烃碳酰胺化产物12的收率为15%。在HOAc的存在下,反应仍然得到相似的结果,由此说明,中间体7可与10反应生成Rh(V)乃春中间体C,进而生成酰胺化的产物1112,也表明中间体5从Rh(V)物种产生的可能性不大。

图4. 反应可能机理的探究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者还进行了DFT计算,在实验的基础上提出了两种可能的途径。C-H键活化后形成Rh杂环A,烯烃插入形成七元环B,。实验表明,下一步发生HOAc质子化B得到中间体D,去芳构化中间体5由中间体B与HOAc相互作用形成。在途径1中,中间体D可能发生分子内亲核进攻,得到螺环丙烷产物5;在途径2中,反应可能通过中间体D的N-O键氧化加成产生Rh(V)物种E,随后发生C-C键还原消除得到产物5和Rh(III)中间体F

图5. 反应可能的机理。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

图6展示了两种可能形成螺环丙烷中间体5的势能图。B由烯烃插入Rh杂环状中间体A,形成并通过1当量的HOAc质子化,以6.0 kcal/mol的活化能垒经历过渡态ts-1。中间体cp2随后受到分子内的亲核进攻,环化产物5与中间体B的总势垒为17.6 kcal/mol,O−N键在环化过程中同时断裂,形成螺环产物5要求cp2的形变尽可能小。途径2经历过渡态ts-3形成Rh(V)中间体cp4,总势垒高达54.7 kcal/mol,比途径1高37.1 kcal/mol。因此,与途径1中的分子内进攻相比,途径2显然是不利的。此外,由于中间产物cp2中C2的自然居群分析电荷为-0.039,说明C1(-0.339)可对C2亲核进攻轻松地形成螺环丙烷产物。C1(-0.339)和O1(-0.422)具有较强的亲核性,说明环化后不应该形成12。为了进一步了解HOAc在反应中的作用,作者还对非质子化B产生的可能途径进行了计算。O−N键发生氧化加成反应可从中间体B形成能量高的Rh(V)乃春配合物C,但该中间体更倾向于形成N-(2-羟基苯基)乙酰胺和碳酰胺化的产物,与图4的结果一致。此外,作者还提出了一种酸促进中间体5至产物3的重排。环己二酮结构中C-C键裂解和双环骨架的Wagner-Meerwein重排反应是环己二酮芳构化的关键步骤。

计算结果表明,使用额外的HOAc进行质子化,随后发生分子内亲核进攻,大大促进了配合物B的反应。这些结果与实验观察的结果一致,加入HOAc对于中间体C形成5必不可少,中间体5不可能由Rh(V)物种产生。此外,O-N键很可能在环丙烷化过程中通过分子内亲核进攻裂解,结合实验和DFT计算结果,图5中的途径1是最合理的反应过程。

图6. 螺环丙烷形成的势能图。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

由于螺环丙烷结构在药物活性分子中广泛存在,基于上述发现,作者以α-萘酚作为原料,该结构可以顺利地发生去芳构化。13a与烯烃1a反应能以82%的收率得到稳定可分离的产物14a14a的X射线单晶结构表明,该分子具有与中间体5类似的结构,其中萘酚环去芳构化形成萘-1(2H)-酮结构,并在关键的环丙烷化步骤中形成两个新的C-C键,因此起始材料在该[1+2]环化反应中形式上充当C1组分。芳香烃修饰不同基团的7-氮杂苯并降冰片二烯,包括甲基、溴和稠合苯结构,均表现出良好的反应活性,能以中等的收率得到相应的产物。7-氧杂苯并降冰片二烯参与反应能以45%的产率得到产物14e。二溴取代的底物能以63%的收率得到产物14f。此外,作者还对产物的进一步衍生化进行考察,反应在甲苯中加热至80℃,14a可重排转化产物15。酮可以顺利地还原为醇,双键可以转移至环氧乙烷单元而不破坏螺环丙烷骨架。

图7. Cp*Rh(III)催化N-(萘基-1-烷氧基)乙酰胺与具有张力的烯烃发生去芳构化反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

K. N. Houk团队和Frank Glorius团队合作报道了依序的Cp*Rh(III)催化C-H键活化和Wagner–Meerwein重排反应。反应中发现了前所未有的去芳构化螺环丙烷中间体。作者通过实验和理论计算详细探讨了反应的机理,还发展了Cp*Rh(III)催化N-(萘基-1-烷氧基)乙酰胺与具有张力的烯烃的去芳构化反应,由此合成多种螺环丙烷。该反应在用于构建相应骨架的活性化合物中具有重要的价值。

最新产品
园区介绍