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水相光催化苄位C-H键的三氟甲基化2018-12-06

三氟甲基具有高电负性和类似Teflon的稳定性,因此在药物发现、农用化学品和材料合成中具有广泛的应用。近年来,一些新型三氟甲基化试剂的出现为有机分子的快速三氟甲基化提供了新的机会。Ruppert-Prakash, Togni,  Umemoto, Langlois, Grushin, Chen, Shibata, Baran等试剂为化学家提供了许多具有独特性质的三氟甲基合成子。相比芳香族化合物的三氟甲基化(主要包括金属介导的McLoughlin–Thrower偶联或自由基对缺电子芳环的加成),脂肪族化合物三氟甲基化的发展较为滞后。虽然氟仿具有合适的酸性(pKa=28),但由于CF3阴离子容易分解成单体氟化物和二氟卡宾,因此通过简单SN2反应在脂肪族化合物中引入三氟甲基并不容易。最近的研究表明,与金属介导的偶联相比,使用脂肪族羧酸、酯或卤化物产生的自由基可更方便地进行脂肪族化合物的三氟甲基化。而Csp3-H键的直接三氟甲基化无疑是最高效的方法。

(来源:J. Am. Chem. Soc.

近日,美国印地安那大学Silas P. Cook教授课题组使用Grushin试剂实现了光催化苄位C-H键的三氟甲基化反应,底物中空间位阻最小的氢原子可以高选择性进行单三氟甲基化。该反应可在环境友好的丙酮/水溶剂系统中进行,并能用于药物分子的后期修饰(J. Am. Chem. Soc. 2018140, 12378)。

首先,作者以甲苯(1a)为模型底物对反应条件进行了优化(Table 1)。作者在初步筛选时发现将过硫酸铵和Grushin试剂(2a)在甲苯中50 ℃下反应可以6%的产率得到目标产物3a。由于紫外光可促进自由基型C-H键卤化,作者将反应暴露在365 nm LED光照下,产率可增加至58%。最终,在过硫酸铵/三异丙基硅烷(3当量)、三氟乙酸(8当量)和2a(1当量)存在下,以丙酮/水为溶剂,1a可以近乎定量的产率得到产物3a(Table 1, entry 1)。其中,酸可以通过配体的质子化促进Grushin试剂的均裂,三异丙基硅烷可抑制竞争性的芳香族化合物三氟甲基化反应。

(来源:J. Am. Chem. Soc.

在确定最佳反应条件后,作者对反应的底物范围进行了研究(Table 2)。一级苄位C-H键比二级苄位C-H键的反应更快、产率更高。此外,即使一个分子中同时含有多个相同的苄位C-H键反应位点,该反应只能选择性得到单三氟甲基化产物。该反应可耐受一系列官能团,包括卤化物(3c3o3s3cc)、拟卤化物(3b)、酮(3i3aa3cc3ee)、酯(3y3bb)、酰胺(3j3r3z3dd)、腈(3x)、邻苯二甲酰亚胺(3v3w)、吡啶(3q3t)、嘧啶(3u)和硅烷(3e)。

(来源:J. Am. Chem. Soc.

进一步,作者研究了一、二、三级苄位C-H键的三氟甲基化的反应机理(Figure 2)。通过计算一级(1p)、二级(1s)和三级(1t)自由基的相对能量,作者发现热力学上bipyCu(CF3)2(4)倾向于与一级(1p)和二级(1s)自由基重组,而空间位阻不利于5t的形成。作者通过类比Wohl-Ziegler反应提出了该反应的反应机理(Figure 3)。UV光在反应中起多种作用,包括促进2a的均裂和过硫酸盐裂解以形成活性Cu(II)物种(4)和CF3自由基。硅烷可通过猝灭三氟甲基自由基抑制芳香族化合物的三氟甲基化。由于41-rad重组的能垒约为4 kcal/mol,作者排除了能垒大于 61 kcal/mol的外球机理(即1-rad直接攫取CF3)。最后,5发生还原消除形成目标产物3和非反应性的6。作者通过甲苯和甲苯-d8的分子间竞争反应观察到的动力学同位素效应(KIE)为kH/kD=2.8 ,表明C-H键裂解或其前一步为反应的决速步骤。结合单氘代对二甲苯的分子内竞争反应结果(kH/kD=4.2)可知,过硫酸盐在365 nm光下的均裂是反应最可能的决速步骤

(来源:J. Am. Chem. Soc.

(来源:J. Am. Chem. Soc.

最后,作者研究了几种生物活性小分子的后期三氟甲基化(Scheme 1)。受保护的4-甲基-苯甘氨酸、meclizine和塞来昔布均可以经三氟甲基化反应得到全新的衍生物。

(来源:J. Am. Chem. Soc.

结语:美国印地安那大学Silas P. Cook教授课题组开发了环境友好的光催化苄位C-H键的三氟甲基化反应。该方法可耐受多种官能团,并能用于生物活性分子的后期三氟甲基化。

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