自由基转化是当代有机合成化学领域最为活跃的研究热点之一。利用自由基转化反应可完成其他方法难以实现的分子骨架的构筑，如含有季碳中心结构单元等骨架。然而，由于自由基反应活性高、存在时间短，极易与不饱和烃发生加成反应。因此，对自由基引发的环化-加成反应的研究几乎是空白。为了解决这一问题，江苏师范大学化学与材料科学学院屠树江&姜波研究团队与南京大学化学与生物医学科学研究所李桂根教授合作，从反应原料结构入手精心设计，合成了苯连接的联烯-炔类化合物，将其与芳基重氮四氟硼酸盐和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-双（二氧化硫）加成物（DABSO）进行多组分一锅法反应，高非对映选择性地合成了一类新型的稠合环丁烯并[α]萘-4-酚衍生物，产率优异。该反应在温和的条件下经历[2 + 2]环加成、SO2插入、1,4-加成、重氮化及互变异构等历程，为构建环丁烯并[α]萘-4-酚骨架提供了一类简单高效的合成途径。此研究成果的顺利完成标志了该团队开创了一类新型自由基反应模式即环化-加成反应模式，为后续发展新型的自由基转化提供了新的设计思路。

Scheme 1

作者先通过条件筛选得到了最优的反应条件，并在优化条件下考察不同β-联烯炔底物的普适性。不同取代基修饰的β-联烯炔与芳基重氮四氟硼酸盐和DABSO进行多组分一锅法反应，实现[2+2]环加成后与自由基加成，高效合成了相应的环丁烯并[α]萘-4-酚化合物。

Scheme 2

接着作者考察不同取代基修饰的β-联烯炔酯与芳基重氮四氟硼酸盐和DABSO进行多组分一锅法反应。与β-联烯炔不同的是，该反应不仅有较高的产率，并且表现出优异的非对映选择性，多数产物的dr值> 99:1。

Scheme 3

为了探究反应机理，作者设计了一系列的控制实验。首先向体系中加入适量自由基捕获剂TEMPO，并没有目标产物生成。利用LC-MS跟踪磺酰化反应进程时检测到了TEMPO与PMP的加成物，表明反应机理涉及芳基自由基的原位生成（Scheme 4a）。为了进一步探索磺酰基来源，作者在未加联烯-炔原料的条件下加入1,1-二苯乙烯得到了烯烃磺酰化产物，表明芳磺酰基自由基来源于DABSO与芳基重氮盐的组合，且由苯基自由基与SO2加成而生（Scheme 4b）。此外，利用LC-MS检测该反应体系时发现芳基磺酰氟11，表明此产物是由芳磺酰基自由基被氧化后再与氟离子结合而成（Scheme 4c）。由于反应过程产生了具有氧化性的偶氮自由基正离子，因此需要相对应量的还原剂促使其转化为最终的偶氮衍生物。基于上述分析，我们认为该反应体系中会产生硫酰氟，由于其为气体，不方便检测。因此我们考虑向该体系中加入溴化钾（KBr）和碘化钾进行捕捉还原产物。相对应的硫酰溴和硫酰碘分别被LC-MS检测到（Schemes 4d and 4e）。最后用1H NMR成功检测到[2+2]环加成后的活性中间体，从而证实了反应过程先发生[2+2]环加成，再发生自由基1,4-加成。

Scheme 4

基于以上验证实验和文献报道，作者提出了该反应可能的机理。首先，芳基重氮盐与DABSO发生单电子转移产生芳基自由基和自由基阳离子A并释放出SO2，芳基自由基与SO2发生加成产生芳基磺酰基自由基，然后被[2+2]环加产物B捕获，形成中间体C。随后中间体C与芳基重氮正离子经历加成得到偶氮自由基阳离子D，再与芳基磺酰基自由基和过量的DABSO发生还原淬灭转化为中间体E，且提供副产物芳基磺酰氟和硫酰氟。最终，中间体E经历互变异构生成最终产物4和6。

Scheme 5

该研究团队首次报道了一类新型的自由基反应模式即环化-加成反应模式，高效合成了环丁烯并[α]萘-4-酚衍生物。此方法能兼容多种官能团，且选择性高。值得一提的是，芳基重氮盐在反应过程中扮演了双重角色，既作为反应的诱导剂又作为反应的终结者。未来作者还将继续探索此自由基反应策略，与不同自由基受体进行反应，进一步丰富自由基环化-加成反应类型，为设计多种不同的环丁烯并[α]萘-4-酚衍生物提供了便捷的途径。

这一成果近期发表在Angew. Chem., Int. Ed. 上, 并入选VIP及外封面文章，由硕士研究生生刘峰和王佳胤共同完成。