工艺优化方法学

1.合成工艺的优化主要就是反应选择性研究

有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物, 是用化学动力学的方法解决有机合 成的实际问题,是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。

首先分清三个基本概念转化率、 选择性、 收率。 转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初 始摩尔数。 选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。 收率为反 应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。 可见, 收率为转化率与选择 性的乘积。 可以这样理解这三个概念, 反应中消耗的原料一部分生成了目标产物, 一部分生 成了杂质, 为有效好的原料依然存在于反应体系中。 生成目标产物的那部分原料与消耗的原 料之比为选择性,与初始原料之比为收率,消耗的原料与初始原料之比为转化率。

反应的目标是提高收率, 但是影响收率的因素较多, 使问题复杂化。 化学动力学的研究目标 是提高选择性, 即尽量使消耗的原料转化为主产物。 只有温度和浓度是影响选择性的主要因 素。在一定转化率下,主副产物之和是一个常数, 副产物减少必然带来主产物增加。提高转 化率可以采取延长反应时间, 升高温度, 增加反应物的浓度, 从反应体系中移出产物等措施。

而选择性虽只是温度和浓度的函数, 看似简单, 却远比转化率关系复杂。 因此将研究复杂的 收率问题转化为研究选择性和转化率的问题,可简化研究过程。

2.选择性研究的主要影响因素

提高主反应的选择性就是抑制副反应, 副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。 平行 副反应是指副反应与主反应同时进行, 一般消耗一种或几种相同的原料, 而连串副反应是指 主产物继续与某一组分进行反应。 主副反应的竞争是主副反应速度的竞争, 反应速度取决于 反应的活化能和各反应组分的反应级数, 两个因素与温度和各组分的浓度有关。 因此选择性 取决于温度效应和浓度效应。 可是, 活化能与反应级数的绝对值很难确定。 但是我们没有必 要知道它们的绝对值, 只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反 应级数的相对大小就行了。 我们知道, 升高温度有利于活化能高的反应, 降低温度有利于活 化能低的反应, 因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小, 而不是绝 对大小。

(1)温度范围的选择:在两个反应温度下做同一合成实验时,可以根据监测主副产物的相 对含量来判断主副反应活化能的相对大小, 由此判断是低温还是高温有利于主反应, 从而缩 小了温度选择的范围。实际经验中, 一般采取极限温度的方式,低温和高温,再加上二者的 中间温度,可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。

(2)某一组分浓度的选择:在同一温度下(第一步已经选择好的温度下) ,将某一组分滴 加(此组分为低浓度,其他组分就是高浓度)或一次性加入(此组分为高浓度,其他组分就 是低浓度) 进行反应, 就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度 有利于主反应。 确定了某一组分的浓度影响, 接下来就是研究该组分的最佳配比问题。 相同 的条件下,再确定其他组分浓度的影响。

3.定性反应产物

动力学研究方法要求副反应最小, 而其他方法要求主反应最大。 因此研究反应的选择性, 搞 清副反应的产物结构是必要地前提。 在条件允许的情况下, 应尽量分析反应混合物的全部组 分,包括主产物,各种副产物, 分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位置和 相对大小。 从而可以看出各组分的相对大小及各组分随温度和浓度条件不同的变化。 对不同 的副反应采取不同的抑制方法。

(1)首先搞清反应过程中那些副产物生成; (2)重点找出含量较多的副产物的结构,因为 只有抑制了主要副反应,才能显著提高主反应的选择性; (3)根据主要副产物的结构,研 究其生成的机理,速度方程和对比选择性方程,并据此进行温度效应、浓度效应分析; (4) 由对比选择性方程确定部分工艺条件, 并据此设计获取活化能相对大小和反应级数相对高低 的试验方按。 (5)也应该找出最难除去的杂质的结构,进行(3) , (4)的方法研究。

4.跟踪定量反应产物

在定分析的基础上, 对同一实验不同时刻各组分的含量进行跟踪测试, 根据跟踪测试结果认 识影响因素,再根据影响因素调整实验方按。

(1)可在同一实验中考察原料、中间体、产物,各副产物在不同条件下的变化趋势,从一 个实验中尽可能获取更多的信息,实验效率大大提高。

(2)根据实验过程中的新现象调整和修改预定方按,使每一具体实验的目标多元化,即可 使每一次实验的目的在实验中调整和增加,从而提高工作效率和研究开发进度。

(3)将不同时刻、不同组分的相对含量,整理成表格或曲线,从数据表或曲线中观察不同 组分的数量, 各组分在不同阶段依不同条件的变化趋势和变化率, 从而找出宏观动力学影响 因素,并根据这些因素去调整温度、浓度因素,以提高选择性。

这里的定量并非真正的含量,只是各组分的相对值。

5.分阶段研究反应过程和分离过程

大多数人习惯于每次实验部分都分离提纯产品并计算收率。 然而, 除非简单的实验外这是不 科学的。

(1)研究开发的初始阶段,分离过程是不成熟的,很难估算分离过程损失,这样,所得产 品不能代表反应收率。

(2)实验的最终结果是反应过程与分离过程的总结果,影响因素太多,考察某一影响因素 太难。

(3)一个实验真正做到完成分离提纯的程度很难,往往后处理时间多于反应时间,若每个 实验都做到提纯分离,则工作效率降低。

(4)为降低科研费用,往往进行微量制备,而微量制备的实验几乎不能完成全过程。比如 精馏,没有一定数量就无法进行。

(5)反应过程中直接取反应液进行中控分析最接近于反应过程的在线测试,最能反映出过 程的实际状态,对于某一因素的变化的影响也最敏感,应用起来方便。

(6) 做好反应过程是分离过程研究的基础。 副产物越少, 则分离过程越简单。

总之, 在研究开发的最初阶段, 应先回避分离过程而仅研究反应过程。 可以在反应过程中得 到一系列的色谱分析谱图和定性分析结果,根据原料、中间体、产品、副产品出峰的相对大 小来初步定量, 根据不同反应温度条件下不同组分的消涨来判断活化能的相对大小; 根据副 产物结构机不同的加料方式引起的副产物的消涨来判断活性组分的反应级数的相对高低。 从 理论到实践实现了动力学所要求的温度效应、 浓度效应, 再实现最大转化率, 最后研究分离 过程。这是一种循序渐进的、条理清晰的、理性的和简单化的工艺优化程序。

6.程序升温法确定温度范围

程序升温法是另一种反应温度的优化方法。 其是在实验的最初阶段采用的。 一般采用微量制 备,物料以满足分析测试即可。 为使放热反应的温度可控制, 反应物料不必成比例 (一般使 某一种原料微量) 。

在跟踪测试的基础上, 采取程序升温大方法, 往往一次实验即可测得反应所适合的温度范围, 并可得到主反应与某一特定副反应活化能的相对大小和确认反应温度最佳控制条件。 程序升 温过程如图所示。

在 T1 温度下反应一段时间,取样 a 分析;若未发生反应,则升温至 T2后反应一段时间后 取样 b 分析;若发现反应已经发生,但不完全,则此时应鉴别发生的是否是主反应;若在 温度 T2下先发生的是主反应,则继续取样 c 分析;若反应仍不完全,升温至 T3后反应一 段时间取样 d 分析;若仍不完全则升温至 T4,取样 e 分析,直至反应结束。

若样品 d 中无副产物, e 中有副产物, 则主反应的活化能小于副反应的活化能, 反应温度为 T4以下,再在 T3上下选择温控范围。

若样品 b 中发生的是副反应,则应立即升温,并适时补加原料,边升温边取样 f,g,h 等,直 至主反应发生。若主反应在较高温度时发生了,说明主反应的活化能大于副反应的活化能, 反应应避开较低温度段。此时的程序升温过程应在缺少易发生副反应的那种主原料下进行, 即预先加热反应底物至一定温度, 再滴加未加入的原料, 后滴加的原料用溶剂稀释效果更加。

可见, 一次程序升温过程便可基本搞清主副反应活化能的相对大小和反应温度控制的大致范 围,取得了事半功倍的效果。

在低温有利于主反应的过程中, 随着反应的进行, 反应物的浓度逐渐降低, 反应速度逐渐减 慢, 为保持一定的反应速度和转化率以保证生产能力, 就必须逐渐缓慢升温以加速化学反应的进行,直至转化率达到目标,这才实现最佳控制。

7.调节加料法

滴加的功能有两个, (1)对于放热反应,可减慢反应速度,使温度易于控制。 (2) 控制反 应的选择性, 对每种原料都应采取是滴加还是一次性加入对反应选择性影响的研究。 如果滴 加有利于选择性,则滴加时间越慢越好。如不利于选择性的提高,则改为一次性的加入。 温度效应、 浓度效应对反应选择性的影响是个普遍存在的一般规律, 但在不同的具体实例中 体现出特殊性, 有时某一种效应更重要, 而另一种效应不显著。 因此必须具体问题具体分析, 在普遍的理论原则指导下解决特殊的问题。

7.动力学方法的工艺优化次序

有了上面所述的方法,一般的工艺优化需要按以下的步骤进行。

(1)反应原料的选择

反应原料的选择除了考虑廉价易得的主要因素外,另一个必须考虑的因素是副产物的形成, 所用的原料应该尽可能以不过多产生副反应为准, 原料的活性应该适当, 活性高了相应的副 反应形成的速度也就加大了, 原料的反应点位应该尽可能少, 以防进行主反应的同时进行副 反应。以阿立哌唑的中间体合成为例。不同的原料产生不同的副反应从而形成不同的杂质, 原料的性质不同,产生杂质的数量也就不同。图 1 为 以 1, 4-二溴丁烷为原料反应形成 的杂质。在该实例中, a 是所需要的中间体,但因为 1, 4-二溴丁烷及另一原料的双重反 应部位,产生了大量的杂质,给后处理带来了极大的麻烦。因而是不合适的。但是如以 4 -溴丁醇为原料(图 2) ,则反应形成的杂质数量大大减少,给提纯及后续反应带来极大的 方便。可见原料的选择对抑制副反应也有者重要的作用。

(2)溶剂的选择:主要根据反应的性质和类型来考虑:非质子极性溶剂:乙腈、 N,N-二甲 基甲酰胺、丙酮、 N,N-二甲基乙酰胺、 N -甲基吡咯烷酮;质子极性溶剂:水、甲醇、乙 醇、异丙醇、正丁醇等;极性非常小的溶剂:石油醚、正己烷、乙酸乙酯、卤代烃类、芳香 烃类等。

(3)重复文献条件,对反应产物定性分析。

(4)变化反应温度确认主副反应活化能的相对大小并确定温度控制曲线。

(5)根据副产物的结构改变加料方式,以确定主副反应对某一组分的反应级数的相对大小 并确定原料的加料方式。此时反应选择性已达最佳。

(6)选择转化率的高低。力求转化完全或回收再用。此时反应收率最佳。

(7)选择简单的分离方式并使分离过程产物损失最小。此时优化的工艺大到了。

(8)酸碱强度的影响:强酸还是弱酸,强碱还是弱碱,有机酸还是有机碱。在质子性溶剂 中一般选择无机碱,因为此时无机碱一般溶于这类溶剂中使反应均相进行,例如氢氧化钠、 氢氧化钾溶于醇中, 但是弱无机碱碳酸钠等不容于该类溶剂, 须加入相转移催化剂; 在非质 子极性溶剂中一般选择有机碱,此时反应为均相反应,若选择无机碱一般不溶于该类溶剂, 也需加入加入相转移催化剂。

(9)催化剂的影响:相转移催化剂,无机盐,路易斯酸,路易斯碱。