在多数生物体的生物合成中，异戊烯化是一个相当重要的且关键的步骤。如色氨酸经过酶催化，经过将IPP或是DMAPP作为底物的异戊烯化反应，就可得到异戊烯化的色氨酸衍生物。如此一来，许多的大环生物分子，如青蒿素，紫杉醇，贯叶金丝桃和胆固醇就可以再经过后续的生物合成方法得到。此外，各种各样具有它们独特生物活性的吲哚生物碱，如Flustramines, Mollenine A, Pseudophrynaminol以及Drimentines，这些具有hexahydropyrrolo[2,3-b]indole骨架的天然物，也多是由含有异戊烯官能团的色氨酸衍生物经去芳构化反应后所构建的。过去，许多合成化学家如MacMillan和Trost也尝试着使用不对称催化的方法去合成这些吲哚生物碱Flustramines，其生物与化学的重要意义可见一斑。
不过，在过去，将色氨酸衍生物和异戊烯基亲电子试剂反应，直接进行异戊烯化吡咯并吲哚生物碱的方法，可能是由于下面几个问题，如空间位阻和异戊烯基团的不对称几何结构，将使反应性降低并干扰亲电试剂的区域选择性，以及色氨酸衍生物含有多个亲核位点，将诱发竞争性的N-异戊烯化反应。加上如果想以不对称合成方式，合成这样具有庞大的前手性亲核试剂的季碳立体中心绝不是一件容易的事。所以，到目前为止这样的反应仍未见报道。不过，最近在最新一期的Nature Catalysis中，上海有机所的游书力研究员课题组发表了使用市售钯前体和手性亚磷酰胺配体（烯丙基膦）的催化体系，催化吲哚衍生物的不对称去芳构异戊烯化反应。此外，该反应体系的底物适用性相当广泛，其中也包含了在酶催化去芳构异戊烯化反应中出现的底物。
图片来源：Nature Catalysis
在该研究中，作者使用了N-甲氧基羰基色胺(1a)和甲基异戊烯碳酸酯(2a)作为模版底物，经过5 mol%的[Pd(prenyl)Cl]2和手性亚磷酰胺配体作为催化剂和Cs2CO3作为碱的体系下进行不对称催化反应后，可以以高达95%的产率和95%的e.e.得到含异戊烯基的吡咯并吲哚化合物3a。值得注意的是这个反应的底物适用性相当广泛，如羰基色胺的氮取代基可以从甲氧基、乙氧基置换到其他氮保护基如Boc、Cbz和Ac；芳基区的改变也可以有很好的容忍度；甚至胺基也可换成醇基用以合成呋喃并吲哚化合物。另一方面，异戊烯碳酸酯方面若置换成更大的萜烯基团5、6和硅醚基7，也可以有很好的反应效果。值得注意的是使用硅醚基异戊烯碳酸酯所合成的产物7，将是全合成pseudophrynaminol反应中的关键中间体。
图片来源：Nature Catalysis
紧接着，该研究就借用这种高效的催化方法进行(−)-flustramine B, pseudophrynaminol and mollenine A等天然物等全合成反应。在研究过程中，他们发现若直接使用L-Trp-L-leucic acid (15)作为反应底物与甲基异戊烯碳酸酯(2a)反应，反应产物将自发进行内酯化反应，经过这样的串联反应以82%的收率快速得到mollenine A。
图片来源：Nature Catalysis
从上述L-Trp-L-leucic acid作为底物时的串联反应作为启发，该研究更进一步的将这个底物进行烷基团修饰的拓展，也尝试把醇基置换成含Fmoc保护基的胺基，经碱脱保护后将得到色氨酸衍生的异戊烯化环二肽18。这样的环二肽也将会是许多具有生物活性的天然物或复杂分子的前体，如Drimentine A、Tryprostatin B、Fumitremorgin B和Verruculogen。
图片来源：Nature Catalysis
那么，这个反应究竟是经过什么样的过程才得以有如此优异的反应效果呢？文中也对反应过程可能的机理进行了实验和探讨。首先，当他们另外合成两种可能经过的反应中间体络合物C1和C2，去作为催化剂进行反应时，发现反应的产率反而没有原本的好了。所以他们接着稍微加入一些钯催化剂到C2中，看看是不是反应过程中有其他的中间体，结果发现在这样的条件下，反应的产率和ee值又再次高达97%和94%。所以，在经过了19F-NMR的动力学检测后，该研究发现在只有C2作为催化剂时，反应经过了一个明显的诱导期，这意味着C2将后续转变为真正的反应中间体C3，才能有效进行催化反应。于是，在比较了稍微添加钯催化剂或配体到C2中的反应动力学后，他们发现和前述实验一致，反应需要稍微加入过量的钯催化剂才能有效进行催化反应。这可能是因为钯盐和配体所一步合成的C2还需后续与0.5当量的钯盐反应，进行去氯离子化后，在线形成[Pd(prenyl)• L1]+[Pd(prenyl)Cl2]– （C3）作为活性中间体才能进行后续反应所致。
图片来源：Nature Catalysis
在这个研究工作中，游书力研究员除了给我们展示了高产率高ee值的吲哚衍生物的去芳构异戊烯化反应外，还把反应进一步应用到复杂生物分子的全合成，并从中发现了一个新的串联反应。接着，再把这个串联反应进行底物拓展和环二肽的合成。最后，也追根溯源的去尝试表征反应所可能经过的中间体，这样的完整的研究过程是很值得我们好好学习和效仿的。
Enantioselective dearomative prenylation of indole derivatives
原文作者：Hang-Fei Tu, Xiao Zhang, Chao Zheng, Min Zhu and Shu-Li You*
Nature Catalysis (2018)
