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氨基导向的C(sp3)–H键交叉偶联反应2018-12-19

在过去的十五年里,过渡金属催化的C(sp3)–H键活化反应已经成为多种羧酸、胺和肟类底物中构建碳-碳和碳-杂原子键的强有力手段。有机卤化物作为芳基或烷基化试剂在Pd(II)/Pd(IV)催化循环下形成碳-碳键的偶联反应中得到了广泛的应用,然而由于缺乏配体,Pd(OAc)2催化的通过Pd(0)/Pd(II)循环实现C(sp3)–H键与有机金属试剂的偶联反应仍然十分有限。迄今为止,胺类底物导向的C(sp3)–H键交叉偶联反应仅限于三氟甲磺酰胺,缺乏普适性和实用性。

上述局限性表明,研究者需要寻找一种更为实用、易消除的导向基团以及一类可以加速反应的配体。但是绝大多数钯催化的碳-氢键活化反应采用无配体参与的Pd(OAc)2,设计能加速碳-氢键活化反应的配体是改进该类反应的关键。最近,余金权(Jin-Quan Yu)教授课题组报道了使用两种类型的配体——手性单保护基修饰的氨甲基噁唑啉化合物和手性单保护基修饰的氨基酸化合物(APAO和MPAA),实现了烷基胺类底物导向的芳基硼试剂及烷基硼试剂与C(sp3)–H键的交叉偶联反应。值得注意的是,APAO促进的碳-氢键芳基化反应可以得到优异的非对映选择性(> 20:1),为修饰手性胺类底物提供了有效方法。

该方法具有很好的底物适用性。不同取代基、取代位置的芳基硼试剂均能以良好的收率和优异的非对映选择性得到芳基化的目标产物。杂芳基硼试剂也能在该体系中兼容。在底物拓展的研究中,α-氨基酸衍生物、β-氨基酸衍生物和氨基醇类衍生物参与反应都取得了良好的收率。环丙烷氨基酸底物以及含有游离羟基的底物也可以顺利发生反应。此外,他们使用MPAA配体首次实现了α-氨基酸衍生物与多种烷基硼试剂的γ-C(sp3)–H键交叉偶联反应。

这些交叉偶联反应也成功地应用于手性γ-芳基和γ-烷基-α-氨基酸的克量级合成,该类非天然氨基酸是配体合成和药物发现中非常有价值的手性合成子。

相关成果近期发表在ACS Catalysis 上,文章的第一作者是余金权课题组的博士后邵茜(Qian Shao)。