手性α-杂原子取代的碳负离子是一种具有重要研究价值的sp3杂化碳亲核试剂，可用于手性分子的合成。其中，α-烷氧基烷基阴离子在构建手性醇方面应用广泛。常规构建α-烷氧基烷基阴离子的方法通过预先制备化学计量的有机金属试剂来实现（图1a）。Hoppe和Hense等人利用碱性强的烷基锂试剂和化学计量的手性胺作为原料，通过脂肪醇衍生物的对映选择性α-去质子化得到手性α-烷氧基烷基锂（图1b）。α-烷氧基烷基锂可转化为其它有机金属试剂，如有机锌、有机锡和有机硼化合物。另外，不对称还原酰基金属化合物，如酰基硅或酰基锡，可用于制备手性α-羟基碳负离子等价物（图1c）。近年来，铜催化羰基化合物的对映选择性亲核硅烷化和硼化反应成为制备α-烷氧基烷基金属化合物的新方法，但其在有机合成中的应用尚不成熟（图1d）。
图1. 手性α-烷氧基烷基阴离子的产生。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
早些时候，日本金泽大学药学系的Hirohisa Ohmiya教授课题组证明了亲核的α-烷氧基烷基铜(I)物种可通过硅基铜(I)对醛加成，然后经1,2-Brook重排形成，进而用于钯催化下与芳基溴化物的交叉偶联。作者设想该过程是否可以通过引入手性配体实现其不对称模式的反应。近期，该课题组又报道了一种芳香醛作为手性α-烷氧基烷基阴离子来源的不对称催化反应（图1a，左）。在手性铜-N-杂环卡宾和钯-双膦催化剂的协同催化下，芳香醛、硅基硼酸酯基修饰的芳基或烯丙基亲电试剂和芳基溴化物发生三组分偶联反应，以高对映选择性得到手性硅烷基保护的二级醇产物。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
基于以往对手性催化剂体系初步的研究，作者考察了各种手性NHC配体与Cu(I)结合，在5 mol% [Pd(acac)2]、1,1′-二异丙基膦二茂铁（DIPPF）（10 mol%）的作用下，邻甲基苯甲醛（1a）、对溴氯苯（2a）与(二甲基苯硅基)硼酸频哪醇酯[PhMe2SiB(pin)]作为模板底物的反应结果。CuCl、L•HBF4和NaOSiMe3混合可原位制得Cu(I)-NHC配合物。其中L4作为配体的收率（60%）和对映选择性最佳（86% ee，entry 4）。接着，作者制备了新的带有2-(2,6-二氟苯基)苯基的手性NHC配体L5替代L4中的2-联苯基，以调控铜中心的空间位阻。使用L5作为配体的对映选择性为87% ee，略优于L4（entry 5）。将L5的2-联苯基换作2-异丙基（L6），产物的收率提高到72%，对映选择性提高到89% ee （entry 6）。Cu催化剂的负载量降低到15 mol%，产率略有提高，对映选择性保持不变（entry 8）。反应温度降低到40 °C时（entry 9），对映选择性进一步提高到90% ee。作者发现，使用相应的无氟NHC配体L7会使对映选择性显著降低。碱烷氧基的位阻和电性也很重要，使用碱性更强的NaOtBu代替NaOSiMe3会降低反应的收率和对映选择性，可能是由于NHC配体部分解离而形成非手性的硅基(叔丁氧基)铜物种。
图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者随后考察了不同芳基溴化物在Cu(I)-L6催化体系下的反应情况。溴苯和2-溴化萘与1a反应具有较高的对映选择性（3ab和3ac）。由于反应条件温和，体系可兼容各种官能团，如氟、三氟甲基、酯基、甲氧基、苄基醚、THP醚等，由此得到相应的手性二苯甲基硅醚产物（88−92% ee，3ad−ak）。杂芳基溴化物如溴化吡啶或溴化噻吩也能顺利参与反应（3al和3am）。
图3. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者接下来考察了醛的适用范围。苯甲醛、对甲基苯甲醛、对叔丁基苯甲醛与2a反应具有较高的对映选择性（3ba−da）。其他官能化的苯甲醛如间甲氧基苯甲醛、胡椒醛和3-氟苯甲醛参与偶联反应，得到相应的手性二苯甲基硅醚（3ea−ga）。3-噻吩甲醛参与反应得到中等对映选择性的偶联产物（3ha），脂肪醛、芳香酮及脂肪酮无法参与反应。
作者提出了Cu(I)和Pd(II)催化体系双催化循环的过程。首先，手性NHC结合的Cu(I)配合物A、硅基硼酸酯与NaOSiMe3形成硅基铜(I)（B）和三甲基硅氧硼酸酯。B对醛1的C=O键对映选择性加成得到α-硅基烷氧基铜(I)物种C，随后经过立体选择性的[1,2]-Brook重排得到手性α-硅氧基苄基铜(I)物种D，D与芳基溴化钯(II)F发生转金属化生成相应的手性有机钯(II)配合物G，最后还原消除释放手性产物3，重生钯(0)配合物E进入下一个催化循环。
作者考察醛与硅基硼酸酯的双组分反应来探究钯(II)/铜(I)催化体系立体化学的传递过程。反应以三甲基硅醇作为质子源，铜(I)催化硅基硼酸酯对苯甲醛(1b)加成得到(S)-α-硅基取代的苯甲醇4b，产率为52%，ee值为82%（图2b）。原位制备的手性硅基铜(I)物种与氘代苯甲醛-α-d1（1b–d）反应，不加入任何质子源的情况下（图2c），加入乙酸得到具有S构型的手性氘代苄基硅醚5b–d。随后作者观察三组分反应中的立体化学，铜介导的[1,2]-Brook重排过程发生构型反转（C→D；图2a）。此外，5b–d 的绝对构型与二苯甲基硅醚3ba绝对构型的比较（图2d）表明，α-硅基苄基铜(I)物种D与芳基钯(II)中间体F之间的转金属化过程构型保持（D→G；图2a）。
图4. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该反应不仅适用于芳基亲电试剂，还适用于其他不同的偶联体。例如，烯丙基碳酸酯6a在钯/铜协同催化下发生交叉偶联，以80%的产率和70%的ee值得到高烯丙醇衍生物7aa。
图5. 烯丙基碳酸酯参与的反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Hirohisa Ohmiya教授课题组报道了铜/钯双催化体系下，芳香醛、芳基溴化物和硅基硼酸酯发生三组分的不对称交叉偶联反应，高对映选择性产生手性硅基保护的二级醇衍生物。该钯/铜催化体系也可用于烯丙基碳酸酯参与的偶联过程。该方法为不对称构建手性α-烷氧基烷基阴离子提供了一种新的策略。
