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硅醚,不再只是一个保护基2019-02-11

芳香胺是生物活性分子中广泛存在的结构单元,因此,开发新型芳基 C-N键的构建方法对苯胺类衍生物的合成具有重要意义。苯酚衍生物具有丰富的保护基种类和反应活性,可作为卤代芳烃的替代物与亲电试剂进行偶联反应,从而合成芳香胺类化合物,比如Wenkert曾利用镍催化C-O键活化实现了芳基甲基醚与胺的偶联反应J. Am. Chem. Soc. 1979101, 2246)(Scheme 1B)。然而,芳基硅醚却极少作为偶联反应的亲电试剂。由于硅醚保护基具有一定稳定性,并且能进行后续转化,因此开发新型芳基硅醚参与的偶联反应具有很强的吸引力

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

近日,美国密歇根大学John Montgomery教授课题组发展了一种新型镍催化芳基硅醚的胺化反应。该反应底物范围广泛,可以实现包括脂肪伯胺在内的多种胺与芳基硅醚的偶联,为芳香胺类化合物的合成提供了新的方法(Scheme 1B和C)。作者同时开发了镍催化、配体调控的芳基甲基醚和硅基醚的选择性活化方法。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI:10.1002/anie.201806790)。

首先,作者以吗啉和二甲基叔丁基硅氧基取代的联苯为底物,对反应条件进行了筛选(Table S1)。通过对一系列富电子的膦配体和氮杂环卡宾配体进行筛选,作者发现以IPrMe为配体可得到产率为93%的胺化产物。而且,在该反应条件下,苯甲醚和芳基卤代物(Br, F)等其他苯酚衍生的芳基亲电试剂只能获得较低的产率。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

完成反应条件优化之后,作者考察了胺类底物的适用范围(Table 1)。吗啉、哌嗪或哌啶等环状胺均可以与芳基硅醚发生偶联反应。增加胺的空间位阻会导致反应的产率降低。一级或二级苯胺类衍生物脂肪伯胺也可以中等到优异的产率获得相应的目标产物。而在之前报道的芳基甲基醚的胺化反应中,脂肪伯胺类化合物很难与相应的甲基醚发生偶联。

 

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

紧接着,作者考察了芳基硅醚底物的适用反应(Table 2)。1-萘基、2-萘基以及多种杂环(比如喹啉,吡啶,咔唑)取代的硅醚在该反应条件下均可以兼容。该反应可以耐受一些常用氨基和羟基保护基,比如Boc和甲氧基;未被保护的酰胺同样可以顺利反应。此外,含有烷基硅醚的雌二醇衍生物也可以与哌啶进行偶联得到目标产物16。值得注意的是,在之前报道的镍催化芳基甲基醚的偶联反应中,底物中必须含有萘型大共轭芳环结构。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

鉴于该反应对芳基甲基醚的良好耐受性,作者考虑通过控制反应条件实现芳基甲基醚或硅醚的选择性活化。在以17为底物的正交偶联实验中,作者通过配体调控实现了分子中硅醚和甲基醚的选择性和顺序性胺化和烷基化,殊途同归地合成了化合物20(Scheme 2)。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

最后,作者对含有多种官能团的芳基化合物的顺序性偶联反应进行了研究(Scheme 3)。以化合物21为底物,其通过甲基化、钯催化的Suzuki偶联、镍催化芳基甲基醚的烷基化以及镍催化芳基硅醚的氨化得到目标产物28。这一结果充分证实了新方法的可控性及其在化合物后期修饰方面的潜力。

(来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

结语:美国密歇根大学John Montgomery教授课题组通过镍催化的芳基硅醚的胺化反应实现了芳香胺类化合物的快速合成,该反应可通过配体的调控选择性活化硅醚及甲基醚,为复杂化合物的构建及后修饰提供了新方法。